Enantiomerenreine Synthesen von Antibiotika der Nargenicingruppe

Die rasch zunehmende Resistenzbildung bakterieller Pathogene erfordert neue Antibiotika. Deren Synthese ist notwendig zur Kenntnis ihres chemischen Verhaltens und zur Verbesserung der physiologischen Wirksamkeit. Deshalb wählten wir bisher noch nicht synthetisierte Antibiotika einer Gruppe mit neuartiger Struktur, Aktivität gegen sonst resistente Bakterien und oraler Anwendbarkeit. Der Darstellung der Untereinheiten des ersten Zielmoleküls, des Nodusmicin, folgt die Verknüpfung zum zehngliedrigen Lakton, der schwierigsten Aufgabe dieser Synthese. Die gewonnenen Erkenntnisse werden zum Aufbau strukturverwandter Antibiotika genutzt. EPC-Synthese des Nodusmicin. Zwei Strategien wurden gewählt, um die günstigste Reihenfolge der Verknüpfungsschritte zu ermitteln. Der Propansäureester wurde an dem durch Oxymerkurierung sauerstoffüberbrückten cis-Decalin eingebaut. Diese Radikaladdition an Acrylester erfolgte von der weniger gehinderten, konvexen Seite. Da die notwendige Epimerisierung nicht gelang, wurde durch intramolekulare Cyclisierung mit einer verkürzten Seitenkette der Angriff von der konkaven Seite erzwungen. Anschließend wurde die neueingebaute Kette verlängert. Der Aufbau der gehinderten trisubstituierten Doppelbindung war an einem Modell in zwei Varianten erfolgreich. Doch scheiterten bisher alle Versuche diese Methoden auf das vollsubstituierte cis-Decalin zu übertragen. Um geringere sterische Hinderung bei der Anknüpfung der enantiomerenreinen, hochsubstituierten Pentankette zu erreichen, wurde dieser Schritt vor die Fragmentierung verlegt. Dazu wurde die Fragmentierung verbessert. Zur Zeit wird die Addition der Seitenkette optimiert. Synthese der Decalin-untereinheit des Antibiotikums Coloradocin. Der cis-Decalinanteil des Coloradocins, des strukturell komplexesten Nargenicinantibiotikums, wurde ausgehend von einem Zwischenprodukt unserer Nodusmicinsynthese hergestellt. Das tetracyclische ß-Diketal wurde umfunktionalisiert und reduktiv mit SmI2 zum tricyclischen Diketon geöffnet. Danach wurde regio-und stereoselektiv reduziert und sauer zum cis-Decalin fragmentiert. Die milden Bedingungen der Fragmentierung veranlaßten uns eine synthetische Variante durchzuführen, die einfacheren Zugang zur Verknüpfung mit den anderen Untereinheiten der projektierten konvergenten EPC-Synthese des Coloradocin erlaubt. Synthesen der Hydrindenanteile der Cochleamycine und Macquarimicine. In Anlehnung an die Nodusmicinsynthese wurden die Hydrindenteil-stücke der genannten Antibiotika aufgebaut. Cycloaddition von 5,5-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrachlorcyclopentadien an Cyclopent-2-enon lieferte das gemeinsame Zwischenprodukt beider Synthesen. Zur Fortsetzung der Cochleamycinsynthese wurde stereoselektiv methyliert, das Keton reduziert und mit Natrium in Ethanol der Tetracyclus erzeugt, der sauer zur Hydrindanoncarboxylsäure fragmentierte. Mehrere Umfunktionalisierungen lieferten dann den Hydrindenanteil der Cochleamycine. Für das Hydrindensystem der Macquarimicine wurde das gemeinsame Zwischenprodukt durch Claisenkondensation mit Ameisensäureester und Hydrierung zum epimer methylierte Keton umgesetzt. Nach Umwandlung in den Tetracyclus und Fragmen-tieren zur Hydrindanoncarboxylsäure vervollständigten Umfunktionalisierungen diese Synthese. Das gemeinsame Zwischenprodukt beider Synthesen wurde dann enantiomerenrein aufgebaut. Dazu wurde Cyclopentadien photochemisch in das Cyclopent-2-en-1,4-diol transformiert. Das daraus gebildete Diacetat wurde Lipase katalysiert zum enantiomerenreinen Monoacetat verseift. Nach Schutz der Hydroxyl-gruppe wurde an 5,5-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrachlorcyclopentadien cycloaddiert und durch nachfolgende Umfunktionalisierungen das gemeinsame Zwischenprodukt beider Synthesen gebildet und damit formal beide Hydrindenderivate asymmetrisch aufgebaut.