Immunpathology of atherosclerosis

Während der letzten Jahre haben wir aufgrund unserer an Menschen und Versuchstieren erhobenen Befunde eine neue "immunologische Hypothese" für die Entstehung der Atherosklerose entwickelt, die besagt, daß das erste Stadium dieser Erkrankung entzündlich-immunologischer Natur ist. Wir konnten zeigen, daß in diesem Zusammenhang humorale und zelluläre Immunreaktionen gegen eine bestimmte Art von Stressproteinen, das sogenannte Hitzeschockprotein (HSP) 65/60, eine wichtige Rolle spielen. Stressproteine sind phylogenetisch hoch konserviert. So besteht beispielsweise zwischen dem HSP 65 von Mycobacterium tuberculosis und dem Säugetieranalog HSP 60 sowohl auf DNA- als auch Proteinebene eine über 50%ige Sequenzhomologie. Immunreaktionen gegen bakterielles HSP 65 sind zwar als Schutz eines Organismus vor Infektionen essentiell, dieser Schutz muß aber durch die Gefahr von Kreuzreaktionen gegen körpereigenes HSP 60 "erkauft" werden. Wir konnten zeigen, daß an jenen Stellen des arteriellen Gefäßbaumes, die einem besonders hohen hämodynamischen Stress ausgesetzt sind (z.B. Aortenbogen oder Verzweigung größerer Gefäße), schon bei Kindern in der Intima Infiltrate von mononukleären Zellen gefunden werden können, die wir als vaskulär assoziiertes lymphatisches Gewebe (VALT) bezeichnet haben. An diesen Stellen kommt es im Anfangsstadium der Atherosklerose durch das Einwirken von Stressfaktoren (Blutdruck, chemisch veränderte Lipoproteine, Toxine, Sauerstoffradikale, Zytokine etc.) zur simultanen Expression von HSP 60 und Adhäsionsmolekülen. Präexistente HSP 65/60-reaktive T-Zellen bzw. Antikörper können mit diesen gestressten Endothelzellen reagieren und zu einer Initialläsion führen. Bei weiterem Einwirken von Stressfaktoren, insbesondere hohem Blutdruck und chemisch modifizierten, z.B. oxidierten, Low Density Lipoproteinen (oxLDL), folgt dann die Entwicklung klassischer atherosklerotischer Läsionen von sogenannten fatty streaks bis zu voll ausgeprägten Plaques. Eine Immunisierung von normocholesterinämischen Kaninchen mit rekombinantem HSP 65 führt an den besagten Stellen zu mononukleären Infiltraten, die bei gleichzeitiger Verfütterung einer cholesterinreichen Diät zu klassischen atherosklerotischen Läsionen (inkl. Schaumzellen) umgewandelt werden. Zusammenfassend kommt es also dann zu dem entzündlichen frühesten Stadium der Atherosklerose, wenn bereits präexistente humorale und zelluläre Immunreaktionen gegen HSP 65/60 das entsprechende Antigen an der Oberfläche von gestressten Endothelzellen in geeigneter Weise präsentiert vorfinden. Das vorliegende Projekt soll folgende Hauptfragen klären: 1. Untersuchungen am Menschen: Aus welchen Zellen ist das von uns postulierte VALT aufgebaut? Wie gelangt HSP 60 an die Zelloberfläche? Welche phänotypischen und funktionellen Charakteristika haben T-Zellen, die man aus verschiedenen Stadien atherosklerotischer Läsionen isoliert? Welche konformationellen Epitope erkennen anti- HSP 65/60 Antikörper? Unterscheiden sich arterielle von venöse Zellen in bezug auf ihre Antwort auf verschiedene Formen von Stress? 2. Untersuchungen am Versuchstier: Kann das erste entzündliche Stadium der Atherosklerose durch immunmodulatorische Eingriffe beeinflußt werden? Ist es möglich, das am Kaninchen erprobte immunologische Modell der Atherosklerose auch bei Inzuchttieren (Ratten, Mäusen) zu etablieren, was für verschiedene immunologische Untersuchungen, z.B. Übertragung der Atherosklerose mit T-Zellen und/oder Antikörpern, große Vorteile hätte. Die Resultate dieser Untersuchungen werden nicht nur grundlegende Erkenntnisse in bezug auf die Entstehung der Atherosklerose liefern, sondern auch neue diagnostische und therapeutische Wege eröffnen.