Aufklärung des IgE-Antigenrezeptors in vivo

Jährlich nimmt die Häufigkeit von allergischen Erkrankungen zu. Die Erforschung der molekularen Ursache die hinter dieser Erkrankung steht, war jedoch bisher mit klassischen medizinischen Techniken und Untersuchungsmethoden nicht möglich. Erst die moderne Molekularbiologie konnte Antworten auf diese Fragen geben. Normalerweise kann unser Immunsystem die Gefahren richtig einschätzen und zwischen harmlosen und schädlichen Substanzen unterscheiden. Wenn der Erkennungsdienst jedoch versagt, kann eine harmlose Substanz fälschlich für eine gefährliche gehalten werden, wirkt dann wie ein Antigen und ruft die Immunzellen auf den Plan. Genau das geschieht zum Beispiel bei einem Menschen, der mit einem normalerweise unschädlichen Material, z.B. Pollen einer Pflanze, in Berührung kommt. Die klassische allergische Reaktion bildet sich bereits innerhalb von Sekunden oder Minuten nach dem Zusammentreffen mit einem Antigen und wird charakteristischerweise durch Antikörper vermittelt, die von einer bestimmten Klasse von weißen Blutkörperchen synthetisiert werden. Eine entscheidende Rolle bei der Soforttyp-Reaktion spielt die Immunglobulinklasse IgE. Bei den meisten Menschen scheint IgE nur eine untergeordnete Funktion zu spielen. Bei einem Allergiker ist die Situation anders. Hier lösen die IgE-Moleküle allergische Reaktionen aus. Therapieansätze beschränken sich heute im Prinzip auf die Bekämpfung von Symptomen. Um wirklich grundsätzliche Therapien ermöglichen zu können, muß die Grundlagenforschung noch viele Fragen bezüglich der Regulation der IgE-Expression klären. IgE kann in das Blut sekretiert, oder als Membranform an der Oberfläche von speziellen weißen Blutkörperchen (B-Lymphozyten) exprimiert werden. In der "Membranform" ist IgE, für die Entstehung von immunologischem Gedächtnis und Differenzierung von IgE produzierenden Zellen verantwortlich. In der "löslichen" Form erfüllen die Antikörper alle Funktionen der Immunantwort: vom Aufspüren von Antigen bis zur Vernichtung. Die Regulation der Produktion von IgE ist sehr komplex. Eine Vielzahl von Regulatoren üben positive als auch negative Effekte auf die Synthese von IgE aus. Neue Versuche unserer Arbeitsgruppe zeigen jedoch, daß nicht nur Regulatormoleküle sondern auch die eigene IgE-Membranform eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Quantität als auch Qualität des gebildeten IgE spielt. Der IgE-Antigenrezeptor selbst steuert somit eine Signaltransduktionskaskade, die letztendlich IgE in einer Menge produziert, die für die Auslösung von allergischen Erkrankungen verantwortlich sind. Das Verständnis der Funkion dieser Regulatoren war und ist somit eine Voraussetzung für die Entwicklung einer wirksamen Therapie gegen allergische Erkrankungen. Da der Zugang zu diesen Regulatorproteinen experimentell sehr schwierig ist, verwenden wir im Labor das Modellsystem Maus. Der Vorteil hierbei liegt in der Möglichkeit jedes, an der IgE-Regulation beteiligte Gen zu verändern aber auch zu deletieren. Der Verlust der Funktion dieser Proteine läßt einen Rückschluß auf die Verantwortlichkeit derselben in der Auslösung der allergischen Reaktion vermuten. Mit Hilfe dieser Methode konnten wir Mauslinien herstellen, die uns eindeutig Aufschluß auf die Funktion des Antigenrezeptors während der Immunantwort zeigten. Die abgeschlossenen Experimente zeigten auch, daß der zytoplasmatische "tail" für die Selektion von hoch affinen Antikörpern notwendig ist aber keinen Einfluß auf die Regulation des somatischen Mutationsprozesses hat. Wir konnten ebenfalls zeigen, daß die IgE-Antwort "kurzlebig" ist, was bedeutet, daß in Zukunft IgE-Gedächtnis neu definiert werden muß. Dieser Aspekt wird mehr und mehr interessant, da das Verständnis dieser Prozesse Möglichkeiten für therapeutische Ansätze liefert aufzeigt, daß der zytoplasmatische "tail" ein geeignetes Target für eine Allergietherapie darstellt.