Multidrogenresistenz in eukaryotischen Zellen

Die Entstehung von multiplen Zytostatikaresistenzen (MDR von "multidrug resistance) in chemotherapeutisch behandelten Tumoren stellt ein bedeutendes Problem in der klinischen Krebstherapie dar. Eine der Ursachen für MDR Entwicklung scheint die durch Zytostatikabehandlung induzierte Amplifikation und Überexpression der MDR1 und MRP Genprodukte zu sein, welche in der Plasmamembran als ATP-abhängige Zytostatikapumpen wirken. Das humane Mdr1 (P-Glykoprotein) und MRP sind Mitglieder einer Superfamilie von ubiquitären Membrantransportern, die auf Grund einer hoch konservierten ATP-Bindungsdomäne als ABC-Transporter (für ATP-Bidning Cassette) bezeichnet werden. Auch in Hefezellen sowie in humanpathogenen Pilzen wie Candida albicans konnten bis heute eine Vielzahl von ABC Transportern entdeckt werden. Einige ABC Transporter aus der Hefe Saccharomyces cervisiae stellen funktionelle Homologe des humanen Mdr1/MRP dar und führen bei Überexpression ebenso wie Mdr1 zu massiven Resistenzen gegenüber klinisch bedeutsamen Zytostatika und Fungistatika. Die Existenz von Struktur- und Funktionshomologen des humanen Mdr1 in Hefezellen erlaubt daher eine einfache Strategie einer funktionellen Analyse dieser medizinisch wichtigen Transporter aus menschlichen Zellen. Im speziellen werden in diesem Projekt Hefezellen verwendet, um einen Test zu entwickeln, mittels dem die Identifizierung von neuartigen spezifischen Mdr1 Antagonisten wäre auch von großer klinischer Bedeutung für die Unterstützung einer Zytostatikatherapie. Weiters werden im Rahmen dieses Projekts die molekularen Grundlagen der Resistenzentwicklung in Hefezellen analysiert. Dabei werden sowohl die Struktur-Funktionsbeziehung der Membrantransporter und deren Substratspezifität, als auch die Regulation der Genexpression im Detail studiert. Die zu erwartenden Ergebnisse lassen auch wichtige Schlüsse auf die Vorgänge in Säugetierzellen zu und könnten einen wichtigen Beitrag zur Entschlüsselung des molekularen Mechanismus der humanen Mdr1 Zytostatikapumpe liefern.