Hochaktive Analgetika mit verminderter Nebenwirkungsrate

Mit 14-Methoxymetopon haben wir ein neues, hochaktives Analgetikum gefunden, das - neben seiner hohen Aktivität - den Vorteil besitzt, nur äußerst minimale physische Abhängigkeit und Toleranz zu entwickeln. Außerdem ist die Nebenwirkungsrate wesentlich geringer als bei Morphin. Da 14-Methoxymetopon stärker analgetisch wirksam ist als Fentanyl, welches in der Neuroleptanalgesie eingesetzt wird, ist es denkbar, daß diese Substanz in der Neroleptanalgesie verwendet werden kann, insbesonders da es keinerlei Atemdepression zeigt. Das Problem mit Fentanyl und anderen Narkotika, die in der Neuroleptanalgesie Anwendung finden, ist ja die lebensbedrohende Atemdepression, die nach dem chirurgischen Eingriff auftritt und behandelt werden muß. nach unserem Wissen ist 14-Metoxymetopon das beste Analgetikum, das bisher beschrieben wurde. Mit dieser Substanz und seinen Analoga könnte ein wichtiger Beitrag zur Medikamentensicherheit und zur ausreichenden Behandlung starker Schmerzen geleistet werden. Es ist geplant, neue Analoga des 14-Methoxymetopons zu entwerfen und zu synthetisieren und diese Analoga verschiedenen biologischen und pharmakologischen Tests zu unterziehen. Wir haben erste Anzeichen, daß Modifikationen der Alkoxygruppe in Position 14 erfolgversprechende Substanzen liefern könnten. Neben anderen Veränderungen des 14-Methoxymetoponmoleküls (z.B. andere Substituenten am Stickstoff und in Position 5), planen wir, weitere Analoga mit Modifikationen in Position 14 herzustellen. Bei der Planung und Entwicklung dieser neuen molekularen Strukturen wird moderne "Computer Aided Drug Design" verwendet werden. Delta-Opiatrezeptoragonisten sind analgetisch wirksam, aber erzeigen geringere physische Abhängigkeit und haben geringeren obstipierenden Effekt als Morphin. In einer Serie von Indolo- und Benzofuranomorphinanen, welche einen Methylsubstituenten am Morphinanstickstoff haben, haben wir einige sehr aktive delta-selektive Opiatagonisten gefunden. Mithilfe des "Computer Aided Drug Design" wollen wir die Molekülstrukturen unserer delta-Agonisten in Bezug auf delta-Opiatrezeptoraffinität und delta-Opiatrezeptorselektivität verbessern und diese neuen Moleküle synthetisieren. Delta-Opiatrezeptorantagonisten verhindern die Entwicklung einer Morphinabhängigkeit und Morphintoleranz. Partielle Agonisten, welche mu-Agonismus und delta-Antagonismus zeigen, könnten von großem Wert in der Entwicklung neuer Analgetika mit geringerer Nebenwirkungsrate sein. Wir haben bereits eine solche Verbindung gefunden und planen nun bestimmte Substituenten am Morphinstickstoff einzuführen (z.B. 2-Phenylethyl oder Cyclobutylmethyl), um die agonistische Aktivität um mu-Rezeptor und die antagonistische Aktivität am delta- Rezeptor zu erhöhen. Alle neu synthetisierten Substanzen werden in biologischen und pharmakologischen Tests auf Rezeptorselektivität und -affinität, analgetische Aktivität und bezüglich Nebenwirkungen geprüft.

Neue, hochaktive Analgetika mit einem deutlich verringerten Nebenwirkungsprofil wurden entwickelt. Mit 14-Methoxymetopon hatten wir vor einigen Jahren ein neues, hochaktives Analgetikum gefunden, das - neben seiner hohen Aktivität - den Vorteil besitzt, nur äußerst minimale physische Abhängigkeit und Toleranz zu entwickeln. Außerdem sind die Nebenwirken (z.B. Atemdepression) wesentlich weniger ausgeprägt als bei Morphin. Um das 14-Methoxymetoponmolekül in Bezug auf Arzneimittelsicherheit (inkl. deutlich verringerten Nebenwirkungen wie physische Abhängigkeit, Toleranzentwicklung, Obstipation (Verstopfung), Atemdepression etc.) weiter zu verbessern, war geplant, im Rahmen dieses Projekts neue Analoga des 14-Methoxymetopons zu entwerfen und zu synthetisieren und diese Analoga verschiedenen biologischen und pharmakologischen Tests zuzuführen. Computerunterstützte Methoden des Drug Design wurden zur Optimierung des Moleküls herangezogen. Es ist nun im Zuge der Arbeiten an diesem Projekt tatsächlich gelungen, die pharmakologischen Eigenschaften des 14-Methoxymetopons durch gezielte strukturelle Veränderung an dessen Molekül noch weiter zu verbessern. Die neu entwickelten Substanzen haben deutlich erhöhte analgetische Aktivität (bis 400-fach im Vergleich zu 14-Methoxymetopon und bis 10.000-fach im Vergleich zu Morphin). Die Obstipation, die bei allen anderen starken Analgetika (z.B. Morphin) als sehr ernstzunehmende und unangenehme Nebenwirkung zu beobachten ist, wurde weitgehend zurückgedrängt. Die Atemdepression ist im Vergleich zu Morphin stark vermindert. Weiters wurde gefunden, dass die neuen Substanzen ihre hohe analgetische Aktivität auch nach oraler Verabreichung entfalten. Daher könnten sie z.B. in Tablettenform gegeben werden, was die Verabreichung für die Patienten und den Arzt angenehmer macht. Wegen ihrer hohen Lipophilie ist auch eine transdermale Applikation mittels Depotpflaster denkbar. Alle diese Aspekte sollten die Einnahmebereitschaft der Patienten erhöhen. Diese Erfindung eröffnet einen völlig neuen Zugang zu extrem aktiven Analgetika mit äußerst milden Nebenwirkungen. Ein Teil dieser sehr verheißungsvollen und ermutigenden Resultate wurde als Basis für die Entwicklung und den Fortschritt eines EU-Projekts des 5. Rahmenprogramms verwendet. Es ist geplant, auf Grund dieser viel versprechenden Resultate aus beiden Projekten, eine Start-up Firma in Österreich zu gründen. Diese Firma soll eine forschungsorientierte Biotech-Firma sein, welche die Entwicklung einer neuen Generation von Therapeutika für die Behandlung chronischer Schmerzen und der rheumatoiden Arthritis verfolgt. Es ist Ziel der Firma, einerseits die Gesundheit, die Zufriedenheit der Patienten und die Lebensqualität zu verbessern und andererseits die Kosten für das Gesundheitssystem zu senken.