Regulation Glykogen Synthese in Endothelzellen der Plazenta

Diabetes während der Schwangerschaft hat generell negative Auswirkungen auf den Metabolismus von Mutter und Fetus, die schwerwiegende und teilweise sogar lebensbedrohliche Komplikationen hervorrufen. Eine der paradoxen Veränderungen in der diabetischen Plazenta, die in den ungünstigen Verlauf diabetischer Schwangerschaften zumindest maßgeblich involviert ist, bzw. diesen sogar verursacht, ist die Akkumulation von Glykogen in ihren mikrovaskulären Endothelzellen. Dieser Effekt steht in krassem Gegensatz zur Situation in anderen Organen, deren Glykogenvorräte im diabetischen Status deutlich abnehmen. Innerhalb der letzten Jahre mußte nun das bisher gültige Konzept zum prinzipiellen Ablauf des zellulären Glykogenmetabolismus durch die Entdeckung neuer Intermediate grundlegend revidiert werden. Mit dem autokatalytischen Protein Glykogenin als originärem Primer, einer neuen Transglykosidase (Proglykogensynthase) und dem stabilen Präkursor Proglykogen wurden potentiell hochwirksame Kontrollpunkte der Glykogensynthese identifiziert. Das Ziel des Forschungsprojektes ist es, den Effekt von Hyperglykämie auf das Gleichgewicht zwischen Glykogenin, Proglykogen und Glykogen in mikrovaskulären Endothelzellen der reifen menschlichen Plazenta zu untersuchen, um die Hypothese zu prüfen, daß die Akkumulation von Glykogen in der diabetischen Plazenta direkt durch Glukoseüberschuß verursacht und durch die neu entdeckten potentiellen Regulationspunkte der Glykogensynthese mediiert wird.

Diabetes während der Schwangerschaft kann schwere Komplikationen hervorrufen. Die menschliche Plazenta ist ein komplexes und bis heute nur unzureichend erforschtes Organ, das die zentrale Rolle im Stoffwechsel während der Schwangerschaft spielt. Ohne Zweifel ist die Plazenta in den ungünstigen Verlauf diabetischer Schwangerschaften involviert bzw. verursacht ihn sogar. Der Gehalt an Glykogenin, einem neu entdeckten Startermolekül der Glykogensynthese, ist in Plazenten diabetischer Schwangerer erhöht. Allerdings fördern Hyperglykämie und Hyperinsulinämie die Ablagerung von Glykogen in kultivierten Endothelzellen der menschlichen Plazenta unabhängig von Veränderungen der Glykogenin-Werte, wobei Glukose eine deutlich stärkere Wirkung hat als Insulin. Auf der Basis dieser Erkenntnisse haben wir die folgende Hypothese entwickelt, um die paradoxe Akkumulierung von Glykogen in der Plazenta diabetischer Schwangerer zu erklären: Glukose wird aus dem Blutkreislauf der Mutter durch die Plazenta zum Kind transportiert. Ist der Zucker in den Blutkreislauf des Kindes gelangt, wird er dort genutzt, um den fetalen Stoffwechsel in Gang zu halten. Jener Anteil von Glukose, der nicht verstoffwechselt wird, wird in verschiedenen Geweben des Kindes in Form von Glykogen gespeichert. Wenn die Glykogenspeicherkapazität der kindlichen Gewebe erschöpft ist, wird der überschüssige Zucker aus dem Blutkreislauf des Kindes von Endothelzellen, die die Blutgefäße der Plazenta umgeben und mit speziellen Transportmolekülen für Zucker ausgestattet sind, aufgenommen und dort in Glykogen überführt. Dieser Prozess könnte durch Insulin stimuliert werden, ein Hormon das von hyperglykämischen Kindern vermehrt produziert wird. Die Masse der Insulinrezeptoren der Plazenta ist am Ende der Schwangerschaft an den Endothelzellen lokalisiert und unsere Ergebnisse in Zellkultur zeigen, dass erhöhte Insulinkonzentrationen die Ablagerung von Glykogen in Endothelzellen der Plazenta fördern. Andere Forscher haben demonstriert, dass Insulininjektionen in den fetalen Blutkreislauf bei Ratten zu einer Verdopplung des Glykogens in der Plazenta führt, während der Glykogengehalt der Leber nur um 40% ansteigt. Das zeigt, dass bei erhöhten fetalen Insulinwerten, die bereits durch einen leichten Anstieg des kindlichen oder mütterlichen Blutzuckers hervorgerufen werden können, der Zucker vorzugsweise in der Plazenta als Glykogen gespeichert wird.