Neue Moleküle,die von dendritischen Zellen exprimiert werden

Forschungsprojekt P 13794Neue Moleküle, die von dendritischen Zellen exprimiert werdenChristine HEUFLER- TIEFENTHALER28.06.1999 Das Immunsystem besteht aus Molekülen und Zellen, deren gemeinsame Aufgabe der Schutz des Individuums gegen Fremdsubstanzen und Mikroben ist. Die dendritische Zelle (DZ) ist eine dieser Zellen und ist darauf spezialisiert, zelluläre Immunantworten zu starten. Die Aktivierung naiver ruhender Helfer T-Zellen ist Grundlage jeder primären Immunantwort und kann nur von der DZ ausgeführt werden. In letzter Zeit konnte der DZ zusätzlich eine Rolle bei der Aktivierung und Antikörper Sekretion von B-Zellen und bei der Erhaltung der immunologischen Toleranz zugewiesen werden. Besondere Beachtung findet der kürzlich beschriebene antivirale Status der DZ. DZ können die Replikation vieler Viren kontrollieren, sodass genügend Virusmaterial für eine Präsentation an T-Zellen produziert wird, nicht jedoch um den virusinduzierten Zelltod auszulösen. Die molekularen Mechanismen vieler spezieller Eigenschaften der DZ sind noch immer nur teilweise bekannt. In den Vorprojekten (SFB 002/07 und P1 1522-Med) konnten wir mehrere Moleküle isolieren und/oder charakterisieren, die von den DZ während ihres Reifungsprozesses in verschiedenen funktionellen Stadien differentiell exprimiert werden: 1. das Zytokin IL-12, von dem inzwischen von uns und anderen gefunden wurde, daß es bei der Regulation der Immunantwort eine wichtige Rolle spielt, 2. das in DZ einzigartige Aktivierungsmuster signaltransduzierender STAT Faktoren nach GM-CSF Stimulation, 3. ein neues intrazelluläres Protein, M1204 genannt, das während der Reifung zunehmend exprimiert wird. Aufgrund seiner Eigenschaft Diadenylat zu synthetisieren nehmen wir an, dass es möglicherweise mit dem antiviralen Status der DZ in Zusammenhang steht, 4. ein weiteres zytosolischen Protein, HE, das mit Cytohesin wechselwirkt und daher bei der Regulation der Expression von Adhäsionsmolekülen eine Rolle spielen könnte, 5. ein membrangebundenes Oberflächen Molekül, H50, dessen Sequenzanalysen Homologien zu einer Gruppe von Proteinen aufweist, zu denen unter anderem das Molekül CD80 gehört. CD 80 ist ein wichtiges kostimulatorisches Molekül, bei dessen Abwesenheit während der Begegnung T Zelle-DZ anstelle einer Aktivierung des Immunsystems Toleranz induziert wird. Ziel diese Projektes ist die wietere Charakterisierung dieser Moleküle besonders in Hinsicht ihrer potentiellen Funktion. Das Wissen um die Funktion dieser Moleküle könnte zu neuen Ansatzpunkten bei der Modulation des Immunsystems führen, die bei vielen verschiedenen klinischen Situationen nützlich wären.

Wir haben zwei Moleküle, die während der Reifung der dendritischen Zelle induziert werden, identifiziert und charakterisiert. Ein genaues Verständnis der Funktion dieser Zelle soll dazu führen, die dendritische Zelle bei der Immuntherapie von Tumoren vermehrt einsetzen zu können. Dendritische Zellen sind als Antigen präsentierende Zellen für die Induktion der zellvermittelten Immunantwort unerläßlich. Nach der Antigenaufnahme an Orten, wo diese eindringen können, beginnen die Zellen zu reifen und wandern in den Lymphknoten oder die Milz, wo sie T- Zellen aktivieren. Deshalb spricht man von zwei Stadien der dendritischen Zelle, die sich in ihrer Morphologie, Lokalisierung, Expression spezifischer Marker und Funktion unterscheiden. In diesem Projekt haben wir nach molekularen Grundlagen dieses Reifungsprozesses gesucht. Dabei konzentrierten wir uns auf die Charakterisierung von zwei Molekülen/Molekülfamilien. 1. Ein bisher unbekanntes Molekül, das wir CYTIP nennen spielt bei der Regulation der Zelladhäsion eine Rolle. 2. Die Adenosinrezeptoren verzögern durch Bindung ihres Liganden die Wanderung der dendritischen Zelle. Für CYTIP konnten wir einen neuen Mechanismus beschreiben, der durch Unterbrechung des Signalübertragungsweges die Zelladhäsion kontrollieren hilft. Während der antigenspezifischen T-Zellaktivierung müssen dendritische Zellen aus einer großen Anzahl von T-Zellen jene finden, die spezifisch für das präsentierte Antigen sind (1:100.000 bis 1: 1.000.000). Von diesem Prozess wird angenommen, daß eine kurzzeitige Zelladhäsion notwendig ist, die verstärkt wird, wenn die Spezifität die Richtige ist und ansonsten abgebrochen wird. CYTIP führt zu einem schnellen Abbruch der Zelladhäsion, weshalb wir postulieren, daß es bei der Kontrolle des beschriebenen Vorgangs eine Rolle spielen könnte. Die Adenosinrezeptoren erregten unsere Aufmerksamkeit, weil zwei der vier bekannten Rezeptoren während der Reifung der dendritischen Zelle reguliert werden. Adenosin, der Ligand dieser Rezeptorenfamilie, kann physiologische Vorgänge in Säugetiergewebe modulieren. Entzündung ist einer der Stimuli, die zu vermehrter Adensinproduktion führen und dendritische Zellen werden durch Entzündung zur Reifung angeregt. Wir suchten nach einer möglichen Verbindung dieser entzündungsinduzierten Ereignisse und fanden, daß die Ligandbindung an die Adensinrezeptoren auf dendritischen Zellen zu einer verlangsamten Wanderung der dendritischen Zelle führt. Möglicherweise spielt dieser Mechanismus bei der Kontrolle der antigenspezifischen Immunatwort eine Rolle.