Rolle neuronaler Kalziumkanäle bei der Migräne

Forschungsprojekt P 14541Rolle neuronaler Kalziumkanäle bei der MigräneJörg STRIESSNIG09.10.2000 Migräne ist eine häufige neurologische Erkrankung, an der 5 - 15% der Bevölkerung entwickelter Staaten leiden und die somit eine beachtliche sozioökonomische Belastung darstellt. Obwohl Veränderungen der neuronalen Aktivität und Hämodynamik im Rahmen von Migräneattacken beschrieben wurden, sind die pathophysiologischen Mechanismen weitgehend unklar. Jügste neurogenetische und elektrophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, daß Missense-Mutationen innerhalb der alpha1A Untereinheit spannungsabhängiger P/Q-Typ Kalziumkanäle mit einer seltenen vererbbaren Form der Migräne, Familiäre Hemiplegische Migräne (FHM) assoziiert sind. Die daraus resultierende Kanaldysfunktion könnte für die postulierte neuronale Instabilität verantwortlich sein, welche die Auslösung der mit einem Migräneanfall assoziierten pathophysiologischen Veränderungen bedingt. Daher stellt FHM eine einzigartige Modellerkrankung dar, welche es ermöglichen sollte, die Auswirkungen der veränderten Kanalfunktion auf die elektrischen Eigenschaften von Neuronen bzw. neuronale Signalprozesse zu studieren. Im vorgelegten Forschungsprojekt analysieren wir, welche Auswirkungen unterschiedliche FHM Mutationen auf die Kalziumkanalaktivität haben und wie diese die neuronale Aktivität beeinflussen können. Wir testen die Hypothese, daß mit FHM assoziierte Mutationen in der alphalA Untereinheit vor allem das Öffnungs- und Schließungsverhalten der Kalziumkanäle stören. Wir werden außerdem untersuchen, warum andere strukturelle Veränderungen der alpha I A Untereinheit zu einer anderen erblichen Erkrankung, episodische Ataxie 2 (EA-2), führen. Wir wollen die Hypothese testen, daß EA-2 Mutationen im Gegensatz zu FHM einen völligen Verlust der Kalziumkanalaktivität bewirken und möglicherweise die resultierenden inaktiven Proteine sogar als Scavenger für Kalziumkanal beta-Untereinheiten fungieren könnten. Unsere Experimente sollten wichtige pathophysiologische Informationen nicht nur über diese seltenen anfallsartigen Erkrankungen, sondern auch über häufigere Formen der Migräne liefern. Wir erhoffen uns außerdem wichtige Aussagen über die Nützlichkeit von P/Q-Typ Kalziumkanalmodulatoren als Migränetherapeutika.

Familiäre Hemiplegische Migräne Typ-1 (FHM1) ist eine menschliche erbliche Erkrankung, welche durch Mutationen in einer bestimmten Isoform neuronaler spannungsabhängiger Calciumkanäle (P/Q-Typ) resultiert. Wie gezielte Mutationen in Mäusen stellt diese Erkrankung ein einzigartiges Modell zum Studium der pathophysiologischen Mechanismen der Migräne dar. Diese sind weitestgehend unbekannt. So ist beispielsweise unklar, wie Migräneattacken ausgelöst werden. Neurophysiologische Untersuchungen in Patienten mit häufigen Formen von Migräne weisen daraufhin, dass es bei Migränikern zu einer Übererregbarkeit des cerebralen Cortex kommt. Wir analysierten die Auswirkungen einzelner FHM1 Mutationen auf das Öffnungs- und Schließungsverhalten ("Gating") der Kanäle, um vorherzusagen, wie eine veränderte Kanalfunktion zu neuronaler Dysfunktion und letztlich zu FHM1 führen kann. Wir entdeckten, dass 9 der 10 von uns untersuchten FHM1 Mutationen (von insgesamt 16 bekannten) das Kanalgating verändern. Eine besonders auffällige Veränderung war die Erleichterung der Kanalöffnung bei Membranpotentialen, die nur während sehr schwacher Erregung von Neuronen erreicht werden. Daraus lässt sich vorhersagen, dass während schwacher neuronaler Stimulation die Freisetzung exzitatorischer Transmitter (insbesondere von Glutamat) in Neuronen von FHM1 Patienten aber nicht von gesunden Individuen erfolgen würde. Ein wichtiges Ergebnis war außerdem die Beobachtung, dass ß-Untereinheiten der Kanäle ebenfalls die Auswirkungen von FHM1 Mutationen mit bestimmen. Da sich 4 unterschiedliche ß- Untereinheiten am Aufbau des Kanalkomplexes in unterschiedlichen Hirnregionen beteiligen, kann daraus geschlossen werden, dass FHM1 Mutationen die Kanalfunktion in unterschiedlichen Hirnregionen verschieden beeinflussen. So fanden wir die typische Erleichterung der Kanalöffnung lediglich mit ß1-Untereinheiten aber nicht mit ß3 und ß4. Da sich aber fast ausschließlich nur letztere am Aufbau von P/Q-Typ Kanälen im Kleinhirn beteiligen, wird die erleichterte Kanalöffnung in Kleinhirnneuronen nicht induziert. Aus unseren Arbeiten können wir schliessen, dass eine Erleichterung der Neurotransmitter-Freisetzung einen gemeinsamen pathogenetischen Mechanismus bei FHM1 darstellt. Dies kann die Übererregbarkeit cortikaler Neurone, welche bei häufigeren Formen der Migräne beobachtet wird, erklären. In künftigen Studien werden wir untersuchen, ob ß-Untereinheiten-spezifische Effekte der Mutationen ein generelles Phänomen darstellen und auch für die anderen bekannten FHM1 Mutationen beobachtet werden. Bei manchen FHM1 Mutationen treten in den betroffenen Familien auch permanente cerebellare Funktionsstörungen auf. Wir werden daher untersuchen, ob dieser klinische Phenotyp mit funktionellen, ß-Untereinheit spezifischen Veränderungen durch diese FHM1 Mutationen korreliert.