Rolle von dendritischen Zellen bei der Hepatitis C

Forschungsprojekt P 14641Rolle von dendritischen Zellen bei der Hepatitis CHerbert TILG09.10.2000 Die Elimtation des Hepatitis C Virus (HCV) ist nach neuen Erkenntissen zu einem wesentlichen Teil von der Induktion einer straken, breiten und spezifischen T Lymphozyten-Antwort abhängig, während die chronische Infetkon durch eine deutlich schwächere, ineffiziente T-Zell Immunantwort auslösen, und spielen aus diesem Grund eine wesentliche Rolle in der Immunologie. Der Einsatz von mit Tumor-Antigenen beladenen DC hat bei verschiedenen Tumoren sehr vielversprechende Ergebnisse gezeit. Die Rolle von DCs bei der HCV Infektion wird nur sehr unvollständing verstanden. Ziel dieses Projekts ist, Faktoren zu erforschen, die eine strake, HCV-gerichtete T Zell-Antwort induzieren können. Zu diesem Zwecke möchten wir einerseits molekulare Wirkungsmechanismen von IFN-alpha erforschen, und andererseits das Potential, mittels HCV-beladener DCs eine spezifische Immunantwort auszulösen, ausloten. Wir möchten immunologisch relevante Teile des Virus und eine Zytokin-Mikroumgebung definieren, die zur Induktion einer HCV-gerichteten T Zell Antwort fürht. Als eine wichtige Voraussetzung für diese Untersuchung möchten wir DCs von HCV Patienten mit jenen von gesunden Probanden vergleichen, einerseits hinsichtlich der Quantität und andererseits hinsichtlich ihrer biologischen Funktionen. Weiters soll der direkte Einfluß von HCV auf DCs untersucht werden. Unsere Untersuchungen sollten wertvolle Einblicke in die Generierung einer primären, gegen HCV gerichteten T Zell Antwort ergeben, weiters die Interaktion von HCV mit DCs beschreiben, und schließlich Information über die molekulare Wirkungsweise von IFN-alpha ergeben. Zu guter letzt sollten unsere geplanten Studien wesentliche Informationen für die zukünftige Entwicklung prophylaktischer und therapeutischer Vakzinationsstrategien ergeben.

Zytokine (Botenstoffe des Jmmunsystems) spielen bei Erkrankungen des Magen-Darm-Lebertraktes eine zentrale Rolle in Physiologie und Pathologie. Diese Botenstoffe regulieren insbesondere verschiedene entzündliche Erkrankungen und ihr besseres Verständnis ist für eine erfolgreichere Therapie dieser Erkrankungen von zentralem Interesse. Eines dieser Schlüsselzytokine, nämlich Interferon-alpha (IFNa) wird seit vielen Jahren in der Therapie der chronischen Virushepatitis (B und C) verwendet. Die Wirkungsweise dieses Therapeutikums ist unvollständig verstanden. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit vielen Jahren mit dieser Thematik und wir haben als eine der ersten Forschungsgruppen gezeigt, dass IFNa verschiedene anti-entzündliche und immunregulierende Eigenschaften hat. Auch in diesem Forschungsprojekt (P14641) ist es uns gelungen, weitere neue IFNa - Mechanismen zu entdecken. Interleukin-16 ist ein Zytokin, das insbesondere für das Funktionieren von bestimmten T-Zellen von Bedeutung ist; diese Zellen sind bei einer chronisch viralen Infektion von grösster Wichtigkeit. In einer früheren Arbeit konnten wir bereits zeigen, dass IFNa Apoptose (programmierten Zelltod) induziert und reguliert; in einer im Rahmen des Projektes P14641 unterstützen Arbeit zeigen wir, dass über diesen Weg (Aktivierung bestimmter Caspasen) IFNa in der Lage ist, IL-16 hinaufzuregulieren. Dies könnte einer der Erklärungswege sein, warum IFNa neben Aktivierung von Zelltod auch gleichzeitig immunmodulierend wirkt. Betreffend der anti-entzündlichen Wirkungen von IFNa konnten wir ebenfalls einen neuen Mechanismus entdecken. IL-18 ist ein wichtiges die Entzündung antreibendes Zytokin, dessen Aktivität im Körper durch einen physiologischen Gegenspieler (IL-18 bindendes Protein; IL-18BP) gebremst wird. Wir können nun sowohl in vitro als bei mit IFNa -behandelten Patienten mit Hepatitis C zeigen, dass IFNa diesen Gegenspieler massiv hinaufreguliert und damit die Menge an zirkulierendem freien IL-18 vermindert wird. Über einen solchen Mechanismus könnte nun die anti-entzündliche Wirkung von IFNa erklärt werden. Dies hatte und hat klinisch praktische Konsequenzen. Basierend auf unseren Erkenntnissen wurde eine europaweite Studie bei Patienten mit Colitis ulcerosa mit IFNa von unserer Arbeitsgruppe initiiert. Bei der Colitis ulcerosa spielen Zytokine wie IL-18 eine wichtige Rolle. In dieser Frühphase klinischen Studie zeigen wir in der Tat, dass IFNa auch beim Menschen bei einer chronisch-entzündlichen Erkrankung entzündungshemmend wirken kann. Damit konnten wir in unseren Forschungsprojekten Erkenntnisse aus dem Labor direkt klinisch umsetzen.