Neue Triazasterole vom HEIA-Typ als potentielle Antimykotika

Forschungsprojekt P 14758 Neue Triazasterole vom HEIA-Typ als potentielle Antimykotika Edith GRÖSSNITZER27.11.2000 In jüngster Zeit ist der Bedarf an neuen, spezifisch wirksamen Antimykotika für die Therapie von Mykosen sprunghaft angestiegen. Vor allem immunsupprimierte Patienten, deren Zahl aufgrund von chronischen Erkrankungen u. a durch Umwelteinflüsse, Organtransplantationen, Krebstherapien und Auftreten von AIDS konstant weiter steigt, sind durch systemische Pilzinfektionen ernsthaft bedroht. Bei solchen Patienten entwickeln sich Pilzinfektionen, z.B. mit Candida albicans, Aspergillus oder Cryptococcus neoformans, durch die Ausbreitung auf Lunge, Gehirn und Rückenmark, zu lebensbedrohenden Erkrankungen. Eine sichere Therapie ist dabei schwierig, da es zur Zeit nur wenige stark und breit wirksame Antimykotika (z. B. Amphotericin B) gibt, die zudem bei systemischer Anwendung mit schweren Nebenwirkungen behaftet sind. Darüberhinaus entwickeln sich während der Therapie bei einigen Wirkstoffen (z. B. Flucytosin) rasch resistente Pilzstämme. Um nun diese unbefriedigende Situation zu verbessern, sollen im Rahmen des vorgelegten Projektes neue Inhibitoren von Enzymen der Ergosterolbiosynthese entwickelt werden. Diese Enzyminhibitoren, stellen triazaanaloge Hoch-Energie-Intermediate mit spezifischen Angriffspunkten im Zellmembranaufbau (Hemmung der Ergosterolbiosynthese) der pathogenen Pilze dar. Da Ergosterol ein essentieller Baustein der Pilzzellmembran ist, kommt es durch das Fehlen von Ergosterol (und / oder durch das Anhaufen von Vorstufen) zu schweren Störungen der Membranfunktionen, die zu Wachstumshemmung und Zelltod führen. Der biochemische Hintergrund für die im Rahmen dieses Projektes geplanten, neuen Antimykotika liegt in der Erkenntnis, daß bei einzelnen enzymatischen Schritten der Ergosterolbiosynthese die Substrate in carbokationische (= positiv geladene) Hoch-Energie-Intermediate (HEI) umgewandelt und fester als die Substrate selbst an das aktive Zentrum des Enzyms gebunden werden. Bei den geplanten neuen Wirkstoffen handelt es sich um teilhydrierte Imidazo[l`,2`:1,2]pyrimido-[4,3- alpha]isochinolin-8-ole, Decahydro-6H-pyrrolo[l`,2`:3,4]pyrimido[1,2-alpha]chinazoline und 24,26,27- bzw, 23,,25,28-Triaza-28-homotanosterole. Sie besitzen im Gegensatz zu den bekannten Antimykotika vom Amintyp, wie Allylamine (z. B. Naftifin) und Morpholine (z. B. Amorolfin), neben einem hohen Maß an struktureller Ähnlichkeit zu den natürlichen Substratzwischenstufen (tetrazyklisches Sterolgerüst mit Seitenketten an C-17, daher auch kurz als Triazasterole bezeichnet), eine Guanidiniumteilstruktur. Aufgrund dieser Substratanalogie verbunden mit der stabilen, positiven Ladung kann angenommen werden, daß die neuen potentiell antifungalen Wirkstoffe als sogenannte "High Energy Intermediate Analoga" (HEIA) agieren. Sie wurden im speziellen als HEI- Analoge für die 2,3-Oxidosqualen-Lanosterol Cyclase, Delta24-Methyltransferase, Delta14-Reduktase und Delta8 - Delta7 -Isomerase entworfen und sollen diese Enzyme der Ergosterolbiosynthese starker als bekannte Verbindungen hemmen und zudem multiple inhibitorische Wirkungen besitzen. Das ambitionierte Ziel des eingereichten Projektes ist also die Synthese und Entwicklung neuer antifungaler Wirkstoffe mit Triazasterolstruktur, die im Vergleich zu den derzeit verwendeten Stoffen eine gesteigerte Wirksamkeit mit möglichst geringen Nebenwirkungen aufweisen. Darüberhinaus beschränkt sich aber die Forschung auf dem Gebiet der Sterolbiosyntheseinhibitoren (SBI) nicht nur auf die Entwicklung verbesserter Antimykotika und Fungizide. Sie trägt auch zur weiteren Aufklärung von Biosyntheseschritten des Sterolstoffwechsels bei und eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung von neuen Hypocholesterinämika, Antiprotozoika und sogar Krebstherapeutika.