Klasse D L-Typ Kalziumkanäle

Ziel dieses Forschungsprojektes war die Untersuchung der physiologischen Bedeutung von spannungsaktivierten L- Typ Kalziumkanälen. Diese vermitteln den selektiven Einstrom von Kalzium Ionen aus der extrazellulären Flüssigkeit in die Zelle während einer Membrandepolarisation. Dadurch kontrollieren sie wichtige physiologische Prozesse wie z.B. die Muskelkontraktion, die Hormon- und Neurotransmitterfreisetzung und neuronale Plastizität. Vier unterschiedliche Isoformen von L-Typ Kalziumkanälen sind bekannt. Wir entwickelten Tiermodelle, welche es erlaubten, die physiologische Bedeutung dieser unterschiedlichen Isoformen pharmakologisch und biochemisch zu bestimmen. Dies hat wichtige therapeutische Konsequenzen, denn die Kenntnis der Funktion dieser individuellen Kanalisoformen könnte es erlauben, Isoform-selektive Arzneimittel zu entwickeln, mit denen bestimmte Körperfunktionen gezielt beeinflusst werden könnten. Mit der Hilfe von zwei neu entwickelten Mausmodellen konnten wir zum ersten Mal nachweisen, dass die Hemmung von Cav 1.2 Kanälen im ZNS antidepressiv-ähnliche Wirkungen in Mäusen erzeugt, während die Aktivierung von Cav 1.3 ausreicht, um depressionsartiges Verhalten zu induzieren. Dies zeigt klar die Rolle dieser Kanäle für die Kontrolle von emotionellem Verhalten. Wir entdeckten, dass Cav 1.3 Kanäle jedoch nicht Cav 1.2 wichtig für die Kontrolle der Herzfrequenz im Sinusknoten sind, dass Cav 1.2 und nicht wie bisher angenommen Cav 1.3 die Insulinfreisetzung aus pankreatischen Betazellen kontrolliert und dass Cav 1.3 den großen Teil von L- Typ Kanälen in den inneren und äußeren Haarzellen der Cochlea bilden. Weiters konnten wir zeigen, dass eine bestimmte Aminosäure innerhalb der sogenannten a1 Untereinheiten dieser Kanäle eine wichtige Bedeutung für die Kanal-Hemmung oder Aktivierung durch Arzneimittel spielt. In der Retina sind Cav 1.4 Kanäle die wichtigste Isoform. Uns ist es gelungen, erstmals die funktionellen Eigenschaften dieser Kanalisoform zu studieren, Untersuchungen die sich bisher in vitro als äußerst schwierig erwiesen. Wir konnten zeigen, dass dieser Kanal einzigartige funktionelle Eigenschaften besitzt, die es ihm ermöglichen, sogenannte tonische Neurotransmitterfreizetzung aus Photorezeptoren der Netzhaut als Antwort auf Lichtreize zu vermitteln. Aus unseren Experimenten lässt sich schließen, dass Cav 1.2-selektive Modulatoren mit selektiver Anreicherung im zentralen Nervensystem sehr wahrscheinlich antidepressive Wirkungen entfalten. Weiters lässt sich vorhersagen, dass Cav 1.3 selektive Inhibitoren nützliche Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz ohne gleichzeitige Verminderung der Herzkraft fungieren könnten und damit für die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz geeignet wären. Derzeit laufende Untersuchungen zielen darauf ab, die molekularen Mechanismen, über welche L- Typ Kanäle ihre neuromodulatorischen Wirkungen entfalten, aufzuklären, sowie ihre Modulation durch andere Signaltransferwege.