Die Funktion von dem Neuropeptid Galanin in humaner Haut

Neuropeptide (NP) sind Transmitterstoffe, welche durch neuronale und nicht-neuronale Zellen der Haut und anderer Organe produziert werden. In der Haut wurde gezeigt, daß NP eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung der organ-spezifischen Homöostase haben. Diese Rolle wird vorwiegend auch durch die NP Corticotrophin releasing hormone (CRH) und Pro-opiomelanocortin (POMC) ausgefüllt, welche NP sind die in neuronalen und nicht-neuronalen Zellen der Haut inklusive Keratinozyten produziert werden. Wir haben kürzlich Daten erlangt welche nahelegen, daß Galanin (GAL) ein weiteres NP ist, welches in neuronalen und nicht-neuronalen Zellen der humanen Haut, inklusive Keratinozyten, produziert wird. Um biologische Funktion dieses NP`s in der Haut zu bestimmen, schlagen wir vor, die Expression von GAL und GAL- Rezeptoren näher zu analysieren. Dazu soll zunächst die Expression von GAL in verschiedenen pathologischen Zuständen wie Psoriasis und atopische Dermatitis, von denen bekannt ist, daß sie durch neurologische Einflüße moduliert werden können, dargestellt werden. Parallel wird eine Palette anderer Erkrankungen autoimmuner und hyperproliferativer Genese analysiert. Der Einfluß von GAL auf Prozesse allergischer Genese wird durch ein Kontakt-Hypersensitivitätsexperiment mit GAL knock-out Mäusen erforscht. Präliminäre Daten, welche auf eine Hitze-Induktion von GAL mRNA in Keratinozyten hindeuten, sollen durch eine Serie von Experimenten mit kontrollierter Temperaturmodulation eingegrenzt werden. Ein putatives Hitzeinduzierbares Element im GAL-Gen wird durch Chloramphenicol-Acetyl-Transferase Assays erarbeitet. Daten aus der rezenten Literatur sprechen für einen Einfluß von GAL auf die Schmerzempfindung in Versuchstieren. Eine mögliche Übertragung dieser Daten auf den Menschen wird zunächst durch die statistische Analyse von Schmerzempfindungen bei Verbrennungspatienten im Verhältnis zu GAL Menge im Verbrennungsexsudat bestimmt. Diese Studien sollen zeigen, welche Rolle GAL bei immunologischen Prozessen und anderen pathophysiologischen Prozessen im menschlichen Körper spielen könnte.

Die Haut ist die äussere Barriere, die den Körper gegenüber dem Einfluss von externen Noxen schützt. Die Steuerung dieser Barriere wird im Wesentlichen durch das Nervensystem vollzogen. Zusätzlich zu der direkten Kommunikation mit dem zentralen Nervensystem spielen Neuropeptide eine wichtige, lokal regulierende Rolle. In diesem Projekt haben wir erstmals die Expression und Funktion der Galanin-Peptid Familie in der Haut beschrieben. Galanin (GAL) wird in Keratinozyten, glatten Muskelzellen, ductalen Zellen der Schweissdrüsen sowie in Nerven exprimiert. Da die GAL Rezeptoren weder auf Keratinozyten gefunden wurden, noch GAL einen physiologischen Effekt an Keratinozyten zeigte, wurde eine möglicher distanter, antimikrobieller Effekt von Mitgliedern der GAL Peptid Familie untersucht. Tatsächlich konnte eine signifikante, antimikrobielle Wirkung von Galanin-message-associate-Peptide (GMAP) auf definierte Pilzarten nachgewiesen werden. Rezeptor-mediierte Wirkungen von GAL werden in der Dermis gefunden. Dort wurden die Rezeptoren nahe den Schweissdrüsen und Arteriolen gefunden. Diese Lokalisation legt eine Beteiligung bei der Thermoregulation nahe. Diese Hypothese wird auch durch die Beobachtung erhärtet, dass GAL knock-out Mäuse eine deutlich erhöhte Hitze-Sensibilität zeigen. Unsere Daten der Gefäßregulation im Maus-Modell bestätigen ebenfalls diese Überlegung. Hier konnten wir zeigen, dass die Plasma-Extravasation durch GAL wahrscheinlich über einen post-synaptischen Weg durch den Galaninrezeptor GalR2 gehemmt wird. Ein weiteres Peptid der Galanin Familie, das Galanin-like-Peptide (GALP) wurde in der humanen Haut in der Dermis gefunden. Ebenso wie GAL inhibierte GALP die Substanz P und Calcitonin-Gene-related-Peptide induzierte Plasma-Extravasation. Nach unseren Recherchen ist das der erste Hinweis auf einen peripheren Effekt dieses Neuropeptides. GALP Expressions-Analysen führten uns zur Entdeckung des neuen Neuropeptides Alarin, welches eine Spleiß-Variante von GALP darstellt. Präliminäre Daten legen eine Expression in neuronalen Strukturen und um Gefäße nahe, dementsprechend konnte eine gefäß- regulatorische Funktion nachgewiesen werden. Somit konnten wir erstmals Mitglieder der GAL-Peptid Familie als Regulatoren der Haut-Homöostase beschreiben. Unsere Daten legen als mögliche Richtung weiterer Forschung die Beleuchtung der Rolle und therapeutische Implikationen der GAL-Peptid Familie bei pathologischen Prozessen wie Haut-Infektionen, Verbrennungen, Urticaria und anderen immunologischen Prozessen fest.