Carcinogenese durch fettinduzierte Zellmembranoxidantien

Epidemiologische Studien haben wiederholt eine signifikante Beziehung zwischen fettreicher Ernährung und dem Auftreten von Darmkrebs beschrieben. Besonders in Österreich gibt es ein im europäischen Vergleich ungewöhnlich hohes Risiko an Darmkrebs zu erkranken und daran zu sterben. Aus den bisher vorliegenden Erkenntnissen haben wir die Hypothese entwickelt, daß es unter der Einwirkung fettreicher Ernährung zu einer oxidativen Schädigung der Colonepitheizellen kommt, wodurch die maligne Transformation hin zur Krebszelle initiiert oder zumindest gefördert wird. In dem Vorläuferprojekt P 12807 MED konnten wir die Richtigkeit des ersten Teils unserer Arbeitshypothese nachweisen. Öle und Nahrungsfette bilden im Kontakt mit anderen Nahrungsbestandteilen stark wirksame Oxidantien, welche biologische Membranen oxidativ angreifen. Desweiteren konnten wir zeigen, daß oxidativ attackierte Zellmembranen zu einer Änderung im Wachstum und im Teilungsverhalten dieser Zellen führte, so wie man es auch bei der carcinogenen Zelltransformation beobachtet. Das Folgeprojekt wird sich daher mit der zugrunde-liegenden zellulären Regulation der durch oxidativen Eingriff ausgelösten Beeinflußung des Zellwachstums, der Zellteilung und der Zelltransformation bis hin zur Carcinomzelle beschäftigen. Ziel dieser experimentellen Analyse ist letztlich die Entwicklung von Präventivstrategien, die das Colon-Krebsrisiko und darüberhinaus das Risiko weiterer ernährungsbedingter Krebsformen wirksam erniedrigt. Hierzu sollen zunächst verschiedene Öle und Speisefette auf potentielle Prooxidantien fördernde Bestandteile analysiert werden. Besonderes Augenmerk wird hierbei auf den Gehalt an vielfach ungesättigten Fettsäuren und den sich hieraus durch Lagerung und Erhitzen bildenden Lipidhydroperoxiden gelegt werden. Wie im Vorläuferprojekt gezeigt, sind diese im Kontakt mit anderen natürlichen Nahrungs-bestandteilen für den oxidativen Angriff auf Colonepithelzellen verantwortlich. Exposition von Colonzellkulturen gegenüber dem prooxidativen Nahrungscocktail ist geplant, um geno- und cytotoxische Metabolite wie Hydroxynonenal (HNE) zu analysieren und deren Wirkung auf Zellwachstum und Zellteilung zu untersuchen. Dabei sollen im einzelnen die Bildung der promutagenen HNE-etheno DNA Addukte, der Einfluß auf die Apoptoserate, sowie intrazelluläre Signalketten untersucht werden. Die Wirksamkeit endogen hochregulierten Schutzmechanismen (Expression Selen-abhängiger Glutathion- Peroxidase) sowie exogener Antioxidantien als Nahrungs-mittelbeimischungen werden an Hand der zuvor analysierten oxidierten Zelltrans-formationsmarker beurteilt.