Substanz P System als therapeutisches Ziel bei Stress-assoziierten Erkrankungen

Neue Studien geben Anlass zur Hoffnung, dass über die Modulation der Substanz P (SP) Aktivität im Gehirn ein völlig neuartiger Zugang zur Behandlung von Depression, Angst und anderen Stress-assoziierten Erkrankungen eröffnet werden kann. So wurden in einer ersten klinischen Studie Symptome von Depression und Angst durch einen Antagonisten an SP Neurokinin-1 (NK1) deutlich gemildert. Diese Ergebnisse, zusammen mit der Beobachtung, dass SP und NK1 Rezeptoren in Hirngebieten exprimiert werden, die bei Stressmechanismen wichtig sind, könnten auf 2 interessante Möglichkeiten hinweisen: Erstens, dass Stress zu langanhaltenden Änderungen in der SP Neurotransmission führen könnte und zweitens, dass klassische Antidepressiva ihre eigentliche therapeutische Wirkung über eine Beeinflussung des SP Systems ausüben. Die Ziele dieses Projektes sind deshalb zweifach: Erstens sollen Auswirkungen von Stress auf die in vivo Freisetzung von SP sowie auf die NK1 Rezeptorexpression in verschiedenen Hirnregionen untersucht werden. Neben akutem Stress wird vor allem das "maternal separation stress" Modell angewandt, mit dem langandauernde Auswirkungen chronischer Stresseinwirkung im frühen Lebensalter untersucht werden können. Zweitens sollen die Auswirkungen einer Behandlung mit verschiedenen klassischen Antidepressiva auf die Expression von NK1 Rezeptoren untersucht werden, wobei als Arbeitshypothese davon ausgegangen wird, dass es zu einer Verminderung der Expression dieser Rezeptoren kommt, die mit der bekannten Verzögerung des therapeutischen Effektes der Antidepressiva korrelieren könnte. Zusätzlich sollen Effekte der Behandlung mit Antidepressiva auf die basale und stimulationsbedingte in vivo SP Freisetzung studiert werden. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, besser zu verstehen über welche Mechanismen Antidepressiva wirken, sowie aufzudecken über welche Mechanismen Stresseinwirkung in frühen Phasen der Entwicklung zu langanhaltenden neuronalen Veränderungen führt und so die Vulnerabilität steigern kann, später im Erwachsenenalter Psychopathologien zu entwickeln. In diesem Forschungsprojekt arbeiten wir mit der Hypothese, dass das SP System bei diesen Mechanismen eine entscheidende Rolle spielt. Unsere Versuche sollen zeigen, wie die SP Freisetzung und/oder SP Bindungsstellen durch Stress bzw. Antidepressiva beeinflusst werden. Diese Informationen sollen zum Verständnis der Rolle von SP als therapeutisches Ziel bei Stressassoziierten Erkrankungen beitragen und die Entwicklung neuer Pharmaka auf diesem Gebiet fördern.

Stress-assoziierte Erkrankungen wie Depressionen und Angsterkrankungen sind im Vormarsch und werden laut WHO bis zum Jahr 2020 weltweit dominierende Leiden sein. Neben einer enormen Belastung für die Sozial- und Gesundheitssysteme führen diese Erkrankungen zu einem beträchtlichen Leidensdruck und Minderung der Lebensqualität der Betroffenen und auch ihrer Angehörigen. Derzeit verfügbare Medikamente mit lange bekanntem pharmakologischen Profil können in vielen, jedoch nicht allen Fällen helfen und lösen zum Teil beträchtliche Nebenwirkungen aus. Der kürzlich erfolgte Nachweis der klinischen Wirksamkeit von Neurokinin-1 Rezeptor Antagonisten zur Behandlung von Depressionen und krankhafter Angst bei reduzierter Nebenwirkungsrate, gibt Hoffnung auf ein radikal neues pharmakologisches Wirkprinzip. Weitgehend unklar ist bisher, wie die positiven Wirkungen dieser neuen Medikamente entstehen und welche Rolle der körpereigene Botenstoff an diesen Rezeptoren, das Neuropeptid Substanz P dabei spielt. Im Zuge dieses Forschungsprojektes konnte erstmals nachgewiesen werden, dass Substanz P bereits durch milde emotionale Stressoren in bestimmten Gebieten des limbischen Systems im Gehirn freigesetzt wird. In einem dieser Gebiete, dem Mandelgebiet löst dieser Botenstoff über eine Aktivierung von Neurokinin-1 Rezeptoren übersteigerte Angst aus. Werden diese Rezeptoren durch die neuen Medikamente blockiert, so kann die Entstehung von übersteigerter Angst z.B. nach Stresseinwirkung erfolgreich verhindert werden. In weiteren Studien wurden Hinweise gefunden, dass durch einen identen emotionalen Reiz in Ratten mit einem erhöhten Angst-bezogenen Verhalten mehr Substanz P in limbische Hirnregionen freigesetzt wird als in wenig ängstlichen Kontrolltieren. Schließlich konnte gezeigt werden, dass Marker der Substanz P/Neurokinin1 Rezeptor Transmission durch derzeit gebräuchliche "klassische" Antidepressiva auch nach langer Verabreichung nicht beeinflusst werden, was dafür spricht, dass bisherige Medikamente nicht über dieses Übertragungssystem wirken, bzw. dass die Blockade von Neurokinin1 Rezeptoren tatsächlich ein völlig neues Wirkprinzip darstellt. Es gilt nun jene Patienten mit Angsterkrankungen bzw. Depressionen zu identifizieren, die im Vergleich zu Gesunden vermehrt Substanz P nach emotionalen Stressoren wie Trennungen oder Verlust von Angehörigen freisetzen. Diese Patienten sollten in besonderem Maße vom neuen Therapieprinzip profitieren.