Neuronale Zielerkennung im Drosophila Sehsystem

Im Laufe der Entwicklung eines Nervensystem s bilden sich spezifische Muster von Verbindungen zwischen Neuronen aus, indem einzelne Axone zuerst zu ihrem Zielgewebe geleitet werden und schliesslich dort ihre spezifische Zielzelle erkennen. In letzter Zeit konnte verstärkt Einsicht in die molekularen Mechanismen, wie Axone in ihre Zielregionen geleitet werden, gewonnen werden. Dagegen sind Mechanismen, wie Axone ihre spezifischen Zielzellen erkennen, noch weitgehend unbekannt. Die Entwicklung des Sehsystems in Drosophila stellt eine ideale Grundlage dar, diese Zielerkennung zu untersuchen. Jedes Ommatidium des Auges von Drosophila besteht aus 8 Photorezeptoren, R1-R8, die Verbindungen ausbilden zu Zielzellen im optischen Lobus des Gehirns. R1-R6 bilden Verbindungen zu Zielzellen in einer spezifischen Schicht des ersten optischen Ganglions, der Lamina, aus. R7 bzw. R8 machen dagegen Verknüpfungen mit Zielzellen in verschiedenen Schichten des zweiten optischen Ganglions, der Medulla. In einem umfassenden genetischen Screen konnten wir 8 Gene, die spezifisch für die Wahl von Zielzellen der Photorezeptor-Axone benötigt werden, identifizieren. In allen Mutanten für eines dieser 8 Gene finden die Photorezeptor-Axone ihren Weg vom sich entwickelnden Auge zum optischen Lobus korrekt und widerspiegeln die topographischen Verhältnisse richtig, verbinden sich aber mit den falschen Zielzellen. Bisher konnten 5 dieser Gene molekular charakterisiert werden. In diesem Projektantrag planen wir, jedes der 3 verbleibenden Gene zu charakterisieren und mittels molekularer und genetischer Methoden weitere Gene aufzufinden. Genetische und biochemische Untersuchungen werden das Zusammenspiel zwischen diesen Genen und ihren Produkten aufklären. Diese Forschungsarbeiten werden zu einem detailierten Verständnis der molekularen Mechanismen der Zielerkennung im Drosophila Sehsystem führen. Bei der Axon-Wegfindung erfüllen konservierte Familien von Wegfindungs-Moleküle analoge Entscheidungen während der Entwicklung sowohl von Vertebraten-, wie auch von Invertebraten-Nervensystemen. Wir gehen von der Annahme aus, dass ein vergleichbares Mass an Konservierung beim zweiten Schritt, bei der Zielerkennung, gefunden werden wird. Die molekularen Mechanismen, die die Zielerkennung im Drosophila Sehsystem kontrollieren, sollten deshalb auch neue Erkenntnisse für die Entwicklung von Vertebraten-Nervensystemen liefern.

Unser Gehirn besteht aus Billionen von Nervenzellen, Neuronen genannt, die untereinander präzise verbunden sind. Diese Verbindungen werden zum Großteil von Genen bestimmt, die im frühen Entwicklungsstadium Nervenfasern zu ihren Zielregionen führen und sie dort veranlassen mit spezifischen Ziel-Zellen Verbindungen einzugehen. Wie Billionen von neuronalen Verbindungen von nur wenigen tausend Genen (höchstens) festgelegt werden können, ist eines der großen Rätsel in Neurologie und Entwicklungsbiologie. Um zu verstehen, wie diese Prozesse funktionieren, haben wir einem einfachen Model zugewendet: Die Verbindung von Netzhaut Zellen im Auge der Fruchtfliege Drosophila zu bestimmten Ziel Zellen im Gehirn der Fliege: ein Netzwerk, das "nur" aus einigen hundert Neuronen besteht. Indem wir diese genetischen Methoden in Drosophila verwendet haben, waren wir in der Lage mehr als 40 Gene zu identifizieren, die die Bildung dieser nervlichen Verbindungen bestimmen. Viele von ihnen haben Gegenstücke in unseren eigenen Genomen. Es ist möglich, dass diese Gene ähnliche Funktionen bei einigen der billionen Bildungen von Nerven Verbindungen in unserem Gehirn haben. Aus Mutationen in den Genen der Fliegen resultieren abnormale Verbindungen zwischen den Augen und dem Gehirn der Fliege. Es ist möglich, dass Mutationen in menschlichen Gegenstücken dieser Gene ebenfalls zu Störungen bei der Entwicklung des Gehirns führen. Außerdem kann uns die Kenntnis, wie die Neuronen während der Entwicklung verbunden werden eines Tages dabei helfen diese Verbindungen im Zentralnervensystem wieder aufzubauen, falls sie infolge einer Rückenmarksverletzung oder eines Schlaganfalles zerstört wurden. Unsere Entdeckungen bei den Mechanismen der Entwicklung von bestimmten Nervenverbindungen im Fliegengehirn sind ein bescheidener aber wichtiger erster Schritt in diese Richtung.