Interferon-gamma abhängige Tumorüberwachung

Zytokine steuern zentrale Funktionen in hämatopoetischen Zellen, wie Überleben, Differenzierung und Wachstum. Die meisten dieser Effekte werden durch Komponenten der Jak-Stat Signalkaskade vermittelt. Es ist daher nicht erstaunlich, dass die konstitutive Aktivierung des Jak-Stat Signalweges in hämatologischen Neoplasien beobachtet wurde und als ursächlicher Faktor in der Tumorentstehung von Leukämien und Lymphomen diskutiert wird. Gegensätzlich dazu stehen meine Bebachtungen, dass der Verlust der Tyrosin-Kinase Jak1 die Entstehung von Abelson induzierten Pro B Zell Lymphomen begünstigt. Dieser Effekt könnte durch den Verlust einer Interferon-g abhängigen Tumor-Überwachung entstehen. Interferon-g aktiviert Jak1 und übt einen ausgeprägten zytotoxischen Effekt auf pro B Zellen aus. Im vorliegenden Projekt sollen daher folgende Hypothesen überprüft werden: (i) Der Verlust von Jak1 fördert die Tumorentstehung von Abelson induzierten pro B Zell Lymphomen durch den Verlust der Interferon-g abhängigen Tumor Überwachung. (ii) Die Interferon-g abhängige Tumorüberwachung ist auch für andere B Zell Tumore von Bedeutung; dies wird anhand des Em-myc induzierten B Zell Lymphoms untersucht. (iii) Die Interferon-g abhängige Tumorüberwachung ist ein wichtiger Faktor in der Enstehung von T Zell Neoplasien, so zB für die Tel/Jak2 induzierte T Zell-Leukämie. (iv) Der Transkriptionsfaktor Stat1, der über die Jak1 Kinase aktiviert wird, vermittelt die Interferon-g abhängige Tumorüberwachung. Die Hypothesen werden mittels einer Kombination aus in vivo und in vitro Experimenten untersucht. "Knockout" Mäuse, denen entweder der Interferon-g Rezeptors, Interferon-g selbst, die Kinase Jak1oder der Transkriptionsfaktor Stat1 fehlt, werden mit dem Abelson Tumorvirus infiziert und/oder mit transgenen Mausstämmen, die ein Onkogen exprimieren, gekreuzt. Tumorinzidenz, Latenzzeit der Tumorentstehung und Phenotyp der Tumore werden untersucht. Parallel dazu werden Zellen, die aus Knockout Mäusen gewonnen werden, in vitro Transformationsstudien unterzogen. Die dabei gewonnenen Tumorzell-Linien können detaillierten molekularen Studien unterzogen werden, um die sekundären Veränderungen im Rahmen der Tumorprogression (Verlust von Tumorsuppressoren und Überexpression von Onkogenen) zu dokumentieren, die für die unterschiedliche biologiche Dignität verantwortlich sein könnten. Die Ergebnisse sollen Aufschlüsse über Mechanismen der Tumorentstehung und über die Rolle der Interferon-g abhängigen Signalkaskade auf Tumorentstehung und Progression liefern. Die so gewonnen Erkenntnisse sind auch von grosser Relevanz für die klinische Medizin und könnten die Grundlage für eine Optimierung der Tumortherapie hämatologischer Neoplasien darstellen.

Das Projekt befasste sich mit dem Effekt von Interferon-gamma auf die Entstehung lymphoider Tumore. Interferon- gamma übt seinen Effekt über bestimmte Signalmoleküle aus, die Tyrosinkinasen Jak1 and Tyk2 und den Transkriptions-Faktor Stat1. Interferon gamma selbst, die Kinasen Jak1 and Tyk2 unterdrücken die Entwicklung lymphoider Tumore. Im Gegensatz dazu fördert der Transkriptions-Faktor Stat1 die Entwicklung B lymphoider Tumore. Wir konnten die Ursachen dieses scheinbaren Widerspruches aufklären und die Rolle der Interferon- gamma abhängigen Signalkaskade und ihrer Signalmoleküle Jak1, Tyk2 und Stat1 definieren. Unsere Ergebnisse stellen wichtige Beiträge zum Verständnis der molekularen Grundlagen der Leukämieentstehung und der Tumorüberwachung dar. Unsere Studie könnte damit einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Diagnose und Therapie B lymphoider Tumore leisten.