Regulierung von Virulenzfaktoren bei S.pyogenes

Das seit Anfang der 80ziger Jahre beobachtete Auftreten von schweren invasiven Gruppe A beta-hemolytischen Streptokokken (GAS) Infektionen, ist vor allen Dingen durch schwerste Gewebezerstörung und das Toxische- Schock Syndrom charakerisiert. Trotz der Verfügbarkeit von Moderner Medizin und zahlreicher wirksamer Antibiotika liegt die Mortalität von schweren invasiven GAS Infektionen innerhalb von 72 bis 96 Stunden bei 20- 50%. Die seit Beginn der 80ziger Jahre beobachtete gesteigerte Schwere von Streptokokkeninfektionen ist vermutlich zum Teil auf die erhöhte Virulenz der Streptokokken selbst zurückzuführen. Unter den vielen Faktoren, die für die erhöhte Virulenz des Organismus verantwortlich gemacht worden sind, stellen die Streptokokken pyrogenen Exotoxine (SPEs) die Hauptkandidaten für die besondere Pathogenese der schweren invasiven GAS Erkrankungen dar. Die transkriptionelle Analyse eines der wichtigsten Toxine, SPE-A, hat zur Identifizierung von zwei Stamm spezifischen, Zelldichte abängigen Variationen der speA Transkribierung geführt. Des weiteren konnte die Existenz eines generellen Autoinduzierers festgestellt werden, der auch zur heterologen Aktivierung von Superantigenen führte. Das Ergebnis, daß der Autoinduzierer nicht auf dem Phagen kodiert ist, der das speA Gen trägt und in der Lage ist eine Anzahl von Streptokokken Exoproteinen zu induzieren, eingeschlossen die Superantigene SPE-C und SPE-F, macht die Existenz eines globalen regulatorischen Systems für Streptokokken Exoproteine wahrscheinlich. Die biochemische Charakterisierung des Autoinduzierers deutet auf ein modifiziertes Peptide, was nicht mit dem kürzlich beschriebenen Signal Peptide Pel identisch ist. Wenn man Staphylococcus aureus mit speA tranformiert, gerät das Streptokokken Superantigen unter die Kontrolle des Staphylokokken globalen Regulators agr. Dies weist auf eine evulotionäre Verwandschaft zwischen Streptokokken SPE-A und Staphylokokken Exotoxinen hin. Meine Forschung wird sich auf die Identifizierung des Autoinduzierers und seines Gens konzentrieren. Des weiteren interessiert uns die Identifizierung weiterer Gene, die durch den Autoinduzierer direkt oder indirekt reguliert werden. Die Charakterisierung eines möglichen Rezeptors und die Identifizierung von Inhibitoren des Superantigen Signal Transduktionsweges sind ein weiterer Schwerpunkt des Antrags.

Die meisten Infektionen, die durch beta-hämolysierende Streptokokken ausgelöst werden, beschränken sich entweder auf die Haut oder den Nasopharynx, wo sie die Hauptursache für bakterielle Halsentzündungen darstellen. Ein kleiner Teil der Infektionen führt allerdings zu schweren, invasiven Erkrankungen, wie der nektrotisierenden Fasziitis und das Streptokokken toxische Schock Syndrom. Diese Erkrankungen gehen mit einer ausgesprochen hohen Letaliät einher. Hauptverantwortlich für die schweren Streptokokken Erkranungen sind sogenannte Superantigene, die zu einer unkontrollierten Aktivierung des Immunsystems, insbesondere der sog. T- Zellen, führen. Folge ist die massive Freisetzung von Zytokinen, die zu einer systemischen Entzündungsreaktion führen. Diese Reaktion geht einher mit Fieber, Blutdruckabfall, Schock, Multiorganversagen und Tod. Interessanterweise hat es im letzten Jahrzehnt ein vermehrtes Auftreten von schwer invasiven Streptokokken Infektionen gegeben. Die Erreger dieser Infektionen wurden in der Boulevard Presse als Fleisch fressende Bakterien bezeichnet. Um die erhöhte Aggressivität von Streptokokken Erkrankungen besser verstehen zu können, haben wir nach bakteriellen Systemen gesucht, die für die Regulation von Virulenzfaktoren wie Superantigene verantwortlich sind. Unsere Untersuchungen haben den sogenannten pel (pleiotropic effect locus) Lokus als einen globalen Regulator idenfizieren können. Bemerkenswerterweise ist, dass die zugrunde liegende RNA, und nicht ein Peptid oder Protein, für die Regulation das verantwortliche Molekül ist. Dieser für Streptokokken neuartige Mechanismus stellt einen Meilenstein für das Verständnis von Streptokokken Pathogenese dar. Des weiteren konnten wir zeigen, dass die pel RNA durch einen bakteriellen löslichen Faktor reguliert wird, ein Phänomen, was wir auch für Streptokokken Superantigene demonstrieren konnten. Dieser als Autoinduktion bekannte Mechanismus ermöglicht es den Bakterien die eigene Zelldichte zu registrieren und sich auf geänderte Umwelteinflüsse einzustellen. Wir sind davon überzeugt, dass die Identifizierung und Chrakterisierung des oben beschriebenen Systems für das Verständnis von Streptokokken Infektionen von wesentlicher Bedeutung ist.