Intrazerebrale Stress-inhibierende Mechanismen

Stressbedingte psychiatrische Erkrankungen wie Depression und Angsterkrankungen werden in absehbarer Zukunft entscheidende Bedeutung erlangen. Die Welt-Gesundheits-Organisation geht davon aus, dass bis zum Jahr 2020 die Depression die weltweit führende Krankheitsursache neben den Herz-Gefäß-Erkrankungen sein wird. Viele dieser stressbedingten Erkrankungen stehen eng mit einer Fehlregulation der neuroendokrinen Stressachse, der so genannten Hypothalamo-Adenohypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse, im Zusammenhang. Demzufolge ist es von entscheidender Wichtigkeit die neurobiologischen Grundlagen zu verstehen, die bei der Regulation von solchen Stressreaktionen involviert sind. Im Rahmen des vorliegenden Projektes sollten die neuronalen Mechanismen im Gehirn, die einer exzessiven Stressreaktion entgegenwirken am Tiermodell identifiziert werden. Dabei wurde untersucht, welche Rolle dem dorsomedialen Hypothalamus (DMH) bei der Integration und Regulation der neuroendokrinen Stressachse zukommt. In den durchgeführten Experimenten untersuchten wir welchen Einfluss dieses Hirnareal auf die HPA-Achsenaktivität unter definierten Stresssituationen besitzt. Dazu wurde an den Tieren bilateral eine Läsion dieser Region angebracht und anschließend die Konzentration der Stresshormone Corticotropin (ACTH) und Corticosteron in Blutproben bestimmt. Die Tiere wurden zudem entweder einem physischen (Immunstress) oder einem emotionalen Stressor (Erhöhte-Plattform-Exposition) unterzogen und die Proben jeweils vor (basal) und nach Stressexposition gesammelt. Zwei Stunden nach Stressexposition wurden die Tiere perfundiert, deren Gehirne fixiert und entnommen. In den Hirnschnitten wurden anschließend Fos (als Marker neuronaler Aktivität) immunhistochemisch in einem für die neuroendokrine Stressreaktion entscheidenden hypothalamischen Hirngebiet, dem parvozellulären Bereich des Nucleus paraventricularis (PVN), nachgewiesen und quantifiziert. Die Ergebnisse zeigten, dass Tiere bei denen der DMH bilateral läsioniert wurde mit einer erhöhten neuroendokrinen Stressreaktion reagierten, die sich in einer erhöhten ACTH-Freisetzung und einer erhöhten neuronalen Aktivität im PVN äußerte. Interessanterweise konnten solche Effekte nur unter emotionalen Stressbedingungen festgestellt werden, da unter physischen Stressbedingungen keinerlei Unterschiede hinsichtlich neuroendokriner Stressreaktion zwischen DMH-läsionierten Tieren und Kontrolltieren festzustellen waren. Damit konnten wir nachweisen, dass der DMH in einem HPA- Inhibitionsmechanismus involviert ist, der unter emotionalen Stresssituationen zu einer verringerten neuroendokrinen Stressreaktion führt. Die Ergebnisse aus unseren Studien liefern somit wichtige Hinweise, welche neuronalen Mechanismen aktiviert werden könnten, um unseren Körper vor einer exzessiven, stressinduzierten Sekretion adrenaler Hormone zu schützen.