Die Rolle von Fibrinogen bei der lymphozytären Entzündung

Wir haben im Rahmen der Entstehung von Entzündungsreaktionen eine neue Funktion für Fibrin(ogen) definiert. In Zellkultur führt dieses Molekül zur T Zell Transmigration durch artifizielle Gefäßwände. Diese Daten weisen darauf hin, daß am Fibrin(ogen) ein neues, bisher noch nicht charakterisiertes Bindungsmotiv besteht, welches spezifisch die T Zell Transmigration fördert. In diesem Forschungsvorhaben möchten wir diese Studien erweitern und die molekulare Basis dieser Funktion charakterisieren. Weiters wollen wir die Relevanz dieses Moleküls in in vivo Systemen testen und inhibitorische Peptide entwickeln. Diese Arbeit zielt darauf ab, neue Medikamente zu finden, die die Fibrin-verursachte Entzündung des Gefäßsystems blockieren können. Model Erkrankungen sind das sogenannte "reperfusion-injury", die Arteriosklerose während der Abstoßungsreaktion, aber auch chronische Hauterkrankungen wie zum Beispiel die Psoriasis oder Subgruppen der chronischen Vaskulitis.

Entzündung ist eine erwünschte Abwehr Reaktion, um den Körper frei von fremden oder infektiösen Partikeln zu halten. Entzündung ist aber bei vielen Erkrankungen schädlich und selbstzerstörend und muss durch anti- inflammatorische Therapien (z.B. Cortison) blockiert werden. Entzündung ist ein mehrstufiger Prozess, der mehrere z.T. redundante regulatorische Elemente der Zell Aktivierung und Adhäsion involviert. Der Flaschenhals jeder Entzündung ist der Transmigrationsschritt. Er erlaubt es, dass Entzündungszellen aus dem Blutstrom über die Gefäßwand ins Gewebe gelangen können. Wir haben eine neue Rolle von Fibrin Fragmenten in der Entzündung definiert. Diese Fragmente bilden eine Brücke zwischen den Zellen, die die Gefäßwände auskleiden (Endothelzellen) und den Entzündungszellen, die im Blutstrom zirkulieren. Diese Fibrin Fragmente verursachen Transmigration von Entzündungszellen und als Ergebnis, Gewebsentzündung. Als zentrales Werkzeug zur Definition der Rolle von Fibrin Fragmenten diente unser computerisierter Zell Kultur Migrationsassay (Gröger et al. J. Immunol. Meth. 222 (1999), 101-109), der es erlaubt, den Flaschenhals der Entzündung, die Transmigration, zu imitieren. Durch diesen Assay konnten wir ein Peptid identifizieren und charakterisieren, welches diese Fibrin- induzierte Zell Transmigration und die dadurch entstehende Entzündung blockiert. Dieses Peptide entspricht einer Sequenz innerhalb der beta Kette des Fibrins, Bß 15-42. Der Herzinfarkt ist durch den Verschluss eines Koronargefäßes verursacht. Standard Behandlungen zielen daher darauf ab, den Verschluss wieder zu eröffnen (=das Gefäß zu reperfundieren), um den Herzschaden zu reduzieren. Obwohl eine Reperfusion die Voraussetzung für die Gewebserhaltung darstellt, ist ein Preis zu zahlen. Die plötzliche Reperfusion selbst verursacht irreversiblen Gewebsschaden, die Reperfusionsverletzung, wodurch der Vorteil der Reperfusionsbehandlung weitegehend zunichte gemacht wird. Die Reperfusionsverletzung wird durch die Ablagerung von Fibrin Fragmenten an der Gefäßwand und durch eine Entzündungsreaktion verursacht. Wir haben daher die Reperfusionsverletzung in einem in-vivo Tiermodell untersucht. Wir haben in einem Rattenmodell den Herzinfarkt und die nachfolgende Reperfusion imitiert. Wir konnten zeigen, dass Peptid Bß 15-42 den aus dieser Versuchsanordnung resultierenden Herzinfarkt im Mittel um 40 % verkleinert. Dieser protektive Effekt kommt dadurch zustande, dass das Peptid die Ablagerung von Fibrin an der Gefäßwand und die daraus resultierende Gewebsentzündung blockiert. Das Peptid könnte sich daher zur Behandlung der Reperfusionsverletzung am Menschen eignen.