Struktur von GABAA Rezeptoren

Die gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist die quantitativ bedeutendste inhibitorische Transmittersubstanz des Zentralnervensystems. Ein Großteil der Wirkungen der GABA wird über GABAA-Rezeptoren ausgelöst. GABAA- Rezeptoren sind Chlorid-ionenkanäle, die durch GABA geöffnet werden können. Viele pharmakologisch und klinisch wichtige Substanzen, wie z.B. Benzodiazepine, Barbiturate, neuroaktive Steroide, Anästhetika und Konvulsiva, üben ihre Wirkung über diese Rezeptoren aus. GABAA-Rezeptoren, die in unterschiedlichen Hirnarealen lokalisiert sind, regulieren die Angst, die Erregbarkeit des Gehirns, die motorische und geistige Aktivität, das Verhalten, das Lernen und das Gedächtnis. GABAA-Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, die zu verschiedenen Untereinheits-Klassen gehören können. Die am häufigsten vorkommenden Rezeptoren bestehen aus zwei alpha-, zwei beta- und einer gamma- Untereinheit. In dem vorliegenden Projekt sollen mittels molekularbiologischer, biochemischer und immunologischer Methoden diejenigen Aminosäure-Sequenzen der alpha-, beta- und gamma-Untereinheiten identifiziert werden, die für die Bindung der Untereinheiten aneinander und damit für ihre Zusammenlagerung zu intakten Rezeptoren verantwortlich sind. Anschließend soll mittels geeigneter Computerprogramme die wahrscheinlichste dreidimensionale Struktur dieser Aminosäure-Sequenzen berechnet werden. Diese Untersuchungen werden einen beträchtlichen Teil der Oberfläche von GABAA-Rezeptor Untereinheiten definieren und sind somit für alle weiteren Überlegungen zur Struktur und Funktion von GABAA Rezeptoren von Bedeutung. Im Zuge dieser Untersuchungen sollen auch Aminosäure-Sequenzen von benachbarten Untereinheiten identifiziert werden, die direkt aneinander binden. Die Optimierung der Wechselwirkung dieser Aminosäure-Sequenzen mittels geeigneter Computerprogramme, wird zu dreidimensionalen Strukturmodellen dieser Kontakt-stellen führen. Da, wie man heute weiß, an den Kontaktstellen zwischen den Untereinheiten pharmakologische Bindungsstellen von GABAA-Rezeptoren lokalisiert sind, sollten diese Untersuchungen auch zur Erstellung realistischer Strukturmodelle dieser Bindungsstellen beitragen. Derartige Modelle sind von großer Bedeutung für die pharmazeutische Industrie, da sie zu einer rationaleren Entwicklung von Medikamenten führen, die über diese Bindungsstellen wirken.