Haem Oxygenase-1 und Restenose nach PTA

Die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) ist eine nichtchirurgische Therapie für obstruk-tive periphere Gefäßerkrankungen. Die frühe Restenose tritt in 30-50% der Patienten nach PTA auf und ist für eine signifikante Morbidität und hohe Behandlungskosten verantwortlich. Eine Assoziation von genetischen Patientencharakteristika und Restenose nach PTA wurde bisher nicht untersucht und könnte dazu beitragen, Patienten mit hohem Reokklusionsrisiko zu identifizieren. HaemOxygenase (HO) iste ein Enzym, das Protohaem IX zu Biliverdin und Kohlenmonoxid (CO) oxidiert. Die induzierbare Form der Haem Oxygenase (HO-1) wird durch oxidativen Stress, Entzündungsmediatoren und oxidiertes LDL induziert und spielt einen wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. HO- 1 wird durch die Ballon-Angioplastie aufreguliert und erhöht die CO Freisetzung von glatten Gefäßmuskelzellen. CO supprimiert die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur und könnte daher als endogener protektiver antiinflammatorischer Faktor gegn die Ausbildung einer exzessiven Gefäßmuskulaturproliferation und Neontimabildung nach PTA dienen. Ein GT-Dinukleotid Repeat ist der häufigste der einfachen Repeats im humanen Genom. Viele dieser Repeats zeigen Längenpolymorphismen, die die Transkriptionsaktivität verschiedener Gene negativ beeinflussen können. Auch im Promotor der HO-1 wurde ein hochpolymorpher GT-Dinukleotid-Repeat beschrieben. Eine rezente Studie beschreibt eine Assoziation von GT-Längenpolymor-phismen im HO-1 Promotor mit dem Auftreten von chronischem pulmonalen Emphysem, bei dem ein Überschuß von Oxidantien und freien Radikalen zur Gewebsschädigung in der Lunge führt. GT-repeats von großer Länge sind mit dem Auftreten von Emphsem assoziiert. Reportergenanalysen zeigen, daß GT-repeats großer Länge die Induzierbarkeit der HO-1 durch reaktive Sauerstoff-verbindungen stark herabsetzen. In der vorliegenden Studie soll untersucht werden, ob bei Patienten nach PTA im femoro-poplitealen Stromgebiet das Auftreten einer Reokklusion mit GT-Längenpolymorphismen im Promotor des Heme Oxygenase-1 Gens assoziiert ist. In fortführenden Arbeiten soll untersucht werden, ob es weitere Polymorphismen in der Promotorregion des Heme Oxygenase-1 Gen gibt, die auf die Expression desProteins einwirken können.

Der GT-Dinukleotid Längenpolymorphismus im Haem Oxygenase-1 Promotor, der die Stärke der Aufregulation der Haem Oxygenase-1 auf verschiedene Stress-Stimuli reguliert, ist mit der Entzündungsreaktion und dem Wiederauftreten einer Gefäßverengung (Restenose) nach der Gefäßaufdehnung mittels Ballonkatheters (perkutane transluminale Angioplastie - PTA) assoziiert. Kurze GT-Dinukleotidlängen führen zu einer stärkeren Haem Oxygenase-1 Aufregulation, die eine verminderte Entzündungsreaktion und ein vermindertes Risiko einer Restenose bewirkt. Der Dinukleotid Längenpolymorphismus zeigt weiters einen Einfluß auf die Bilirubin- und HDL- Spiegel im peripheren Blut, die wichtige antioxidative und gefäßprotektive Eigenschaften haben. Ebenso ist der GT-Längenpolymorphismus mit der Transplantatfunktion nach Nierentransplantation assoziiert. Kurze GT-Dinukleotidlängen des transplantierten Organs sind mit signifikant besserer Nierenfunktion bis zu zwei Jahre nach der Transplantation verbunden. Auch hier ist ein gefäßprotektiver und antientzündlicher Effekt der stärkeren Aufregulation des protektiven Enzyms Haem Oxygenase-1 anzunehmen. In Zukunft könnte die Bestimmung der GT-Dinukleotidlänge zur Risikoabklärung einer Restenose bei Ballonkatheter - Gefäßaufdehnungen und in der Nierentransplantation verwendet werden. Verschiedene Möglichkeiten zur besseren (therapeutischen) Aufregulation der Haem Oxygenase-1 werden international intensiv untersucht. In weiteren Untersuchungen wurden jefünf zusätzliche Punktmutationen in Enhancer-Regionen und der kodierenden Region des Haem Oxygenase-1 Gens identifiziert. Die funktionelle Relevanz dieser Mutationen wird derzeit untersucht.