Pathogenese und Immunpathologie von LCAL

Das Großzellig Anaplastische T-Zell Lymphom (ALCL) macht 30% aller Lymphome bei Kindern und 3% bei Erwachsenen aus. Es zeichnet sich durch ein sehr rasches Wachstum aus. In etwa der Hälfte dieser hämatologischen Krebserkrankung findet sich die onkogene Fusionskinase NPM-ALK, entstanden durch eine Translokation (2;5)(p23;35) mit Bildung des Fusionsgens Nucleophosmin-Anaplastic Lymphoma Kinase (NPM- ALK). Sie fehlt jedoch in einer Subgruppe dieser Lymphomerkrankung, die einen noch aggressiveren Verlauf zeigt. Um molekulare Folgen der Aktivierung der oben genannten Kinase aufzuklären und damit auch molekulare Unterschiede zwischen den einzelnen Subtypen abzugrenzen, wurde das RNA Expressionsmuster mittels "suppression subtractive hybridization (SSH)" und "cDNA-arrays" in unterschiedlichen Zellkultursystemen untersucht. Die aktive Form der Kinase führt in einem Fibroblastensystem bei 38 Genen zu signifikanten Veränderungen der mRNA Expression. ALK-positive unterscheiden sich von ALK-negativen Lymphomzelllinien in der Expression von 102 Genen. Diese Gene wurden zum überwiegenden Teil aus den selbst hergestellten Genbibliotheken isoliert und spielen im Zellzyklus und in der Apoptose eine Rolle. Ein Subset dieser Gene weist auf eine Aktivierung von AP-1 Transkriptionsfaktoren hin. Diese NPM-ALK abhängige verstärkte AP-1 DNA-Bindungsaktivität wurde durch "electrophoretic mobility shift assays" verifiziert. "Supershift" Experimente zeigten, dass JUNB der weitaus am stärksten beteiligte Transkriptionsfaktor ist. Wir konnten daher zeigen, dass NPM-ALK über den Transkriptionsfaktor JUNB eine AP-1 Aktivierung induziert. Der genaue Weg der JUNB Aktivierung in ALK+ ALCLs wurde über mehrere Inhibitorstudien untersucht. Einerseits zeigte sich dass die JUNB Proteinmenge über den RAF-MEK-ERK Pathway transkriptionell gesteuert wird. Weiters konnten wir aber auch eine translationelle Regulation von JUNB über den AKT-Pathway nachweisen. Dies scheint eine sehr wichtige Grundlage für das rasche Wachstum der neoplastischen Zellen zu sein. Dieser Effekt kann jedoch durch Behandlung mit dem Immunsuppressivum Rapamycin wieder rückgängig gemacht werden. Unsere Daten weisen daher auf einen bisher unbekannten Mechanismus der AP-1 Aktivierung hin, dessen Beeinflussung zu neuen Therapieformen in der Behandlung maligner Lymphome führen könnte.