Verminderung der Amyloid beta Produktion durch NSAID

Die Alzheimer Krankheit (AK) ist die häufigste demenzielle Erkrankung unserer Gesellschaft. Da die durchschnittliche Lebenserwartung steigt und das Alter das größte Risiko für AK darstellt, ist es von besonderem Interesse therapeutische Strategien zu entwickeln, die diese Erkrankung vorzubeugen versuchen. Die Verminderung der Amyloid beta (Abeta) Produktion wurde als erfolgversprechende Therapie im Tiermodel beschrieben. Die bisherigen epidemiologischen Studien zeigen, dass eine Verwendung von nicht-steroidalen Anti-inflammatorischen Substanzen (NSAID) das Risiko an AK zu erkranken deutlich reduziert. Die grundlegenden Mechanismen dieser protektiven Wirkung sind allerdings nicht bekannt. Das Ziel dieses Projektes ist es zu untersuchen, ob NSAID ihre protektive Wirkung beim Entstehen der AK durch die Verminderung der Abeta Produktion ausüben können. Zur Anwendung gelangen humane neuronale Zellinien und primäre, post mortem von Alzheimer Patienten isolierte, Astrocyten. Die NSAID bekannt aus retrospektiven klinischen Studien werden getestet und untereinander auf ihre Fähigkeit Abeta Produktion zu vermindern verglichen. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden zu einem besseren Verständnis der NSAID-Wirkung beitragen und werden helfen AK vorzubeugen.

Die Alzheimer Krankheit ist die häufigste dementielle Erkrankung der Gegenwart. Die demografische Entwicklung unserer Gesellschaft zeigt, dass die Zahl der Alzheimer Kranken in naher Zukunft steigen wird. Durch die Betreuung der Alzheimer Patienten entstehen enorme psychosoziale und ökonomische Belastungen. Die Therapie der Alzheimer Krankheit ist derzeit nur symptomatisch. Der Beginn von pathologischen Veränderungen im Gehirn geht der klinischen Symptomatik 10-15 Jahre voraus. Die zentrale Rolle beim Entstehen der AK spielt das Missverhältnis zwischen der Überproduktion bzw. der Verminderung des Abbaues des Amyloid beta (Aß) Proteins. Da diese Veränderungen nur langsam voranschreiten, zielen auch therapeutische Ansätze auf die Prävention und presymptomatische Behandlung ab. Epidemiologische Studien der 90-er Jahre zeigten, dass Personen, die wegen einer anderen Erkrankung nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs) einnahmen, bis zu 60 % weniger an einer Alzheimer Demenz erkrankten. Das Ziel dieses Projektes war es zu untersuchen, ob die NSAIDs die Produktion von Aß-Peptiden beeinflussen. Die Untersuchungen wurden an humanen neuronalen Zellen und Astrozyten isoliert post mortem aus dem Gehirn der Alzheimer Patienten und nicht dementen Kontrollpersonen durchgeführt. Die Aß-Produktion wurde in einem Model untersucht, wo sie durch die Gabe von Zytokinkombination stimuliert wird. Zur Anwendung gelangten NSAIDs wie Ibuprofen, Indomethacin und Diclofenac. Die Ergebnisse zeigten, dass durch die Preinkubation der Zellen mit den NSAIDs für 24 Std. die zytokinstimulierte Aß-Produktion um 50% vermindert werden kann. Im Speziellen, kam es zu einer Abnahme der Produktion des toxischen Aß42-Moleküls. Im Vergleich mit den anderen Substanzen reduzierte Ibuprofen am stärksten die zytokinstimulierte Aß-Produktion. Die Grundlagenforschungsarbeiten dieses Projektes zeigten, dass die NSAIDs die Produktion von A verringern können. Der Nutzen von diesen Forschungsarbeiten ist in der zukünftigen Anwendung von nur solchen Substanzen zu finden, die effektiv die Aß-Produktion reduzieren und ein geringes Risikoprofil aufweisen. Dies ist von Bedeutung, da nur ein längeres Einnehmen von NSAIDs - Dauer von zumindest zwei Jahren - das Risiko der AK zu verringern scheint. In der Zwischenzeit wurden von der pharmazeutischen Industrie neue Substanzen entwickelt, die eine geringe Toxizität gegenüber der Magen-Darmschleimhaut aufweisen. Mit einem von diesen Präparaten (R- Flurbiprofen) wurde bereits eine klinische Studie der Phase II. begonnen.