Interleukin-6 bei LPS-induzierter Gerinnungsaktivierung

Hintergrund: Die Gram negative Sepsis wird zum Teil durch den Bakterien-Zellwandbestandteil Endotoxin verursacht wird. Die hohe Mortalität des septischen Schocks, verlangt nach der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Die Sepsis ist gekennzeichnet durch exzessive Aktivierung einer Reihe von Effektomechanismen, zB. Dem Zytokinnetzwerk, und der Blutgerinnung. Dies kann schließlich ein Multiorganversagen begünstigen. Eine multizentrische Studie an 1690 Patienten zeigte, daß die Infusion von rekombinantem humanen aktivierten Protein C (rhAPC), welches anticoagulatorisch und anti-entzündlich wirkt, die Mortalität von septischen Patienten gesenkt werden kann. Die Infusion von rhAPC führte auch zu einem rascheren Abfall der Plasmaspiegel des Fibrinspaltproduktes D-dimer sowie Interleukin-6 (IL-6), sodaß eine eine Hemmung der Gerinnung als Wirkmechanismus wahrscheinlich ist. Ähnlich wie auch rhAPC, konnte eine Blockade der körpereigenen Interleukin-6 Wirkung durch einen Antikörper, über einen noch nicht geklärten Mechanismus, bei Chimpansen die Endotoxin-induzierte Gerinnung hemmen. Hypothese: Wir hypothetisieren daher, daß ein anti IL-6 Antikörper auch bei Menschen die Endotoxin induzierte Gerinnung hemmen kann, und planen den genauen Mechanismus zu charakterisieren. Hauptziel: Es soll untersucht werden, ob die Blockade der Wirkung von endogenem IL-6 durch einen Antiköper, die Endotoxin-induzierte Gerinnungsaktivierung bei Menschen bremsen kann. Zu diesem Zweck bedienen wir uns des etablierten humanen Endotoxinmodells, wo durch Infusion kleiner Mengen von Endotoxin, eine streng limiterte Entzündungsreaktion mit kompensierter intravaskulärer Gerinnung ausgelöst wird. Ferner soll die Rolle von IL6 als pro- bzw. anti-inflammatorisches Zytokin besser definiert werden.

Klinische Studien zeigen, dass Interleukin-6 (IL-6) einen prädiktiven Marker für die Sterblichkeit bei septischen Patienten darstellt. Weiters wurde IL-6 als potentieller Mediator der Endotoxin (LPS)-induzierten Gerinnungsaktivierung angesehen: in einem Primatenmodell verhinderte die Infusion eines aIL-6 Antikörpers (aIL-6 Ab) fast gänzlich die LPS-induzierte Gerinnungsaktivierung. Aus diesen Gründen könnte IL-6 ein attraktives therapeutisches in der Gram negativen Sepsis darstellen, insbesonders wenn die Blockade von IL-6 auch die Gerinnungsaktiverung zu hemmen vermag. Daher wurde ein aIL-6 Antikörper (B-E8) 24 gesunden, männlichen Versuchspersonen infundiert, um zu untersuchen, ob dies die LPS-induzierte Gerinnungsaktivierung hemmt. Die Freiwilligen erhielten in randomisierter Weise entweder 80 mg B-E8 oder Placebo iv. und danach eine Bolusinfusion von 2 ng/kg LPS. B-E8 hatte keinen hemmenden Effekt auf die LPS-induzierte Tissue Faktor- mRNA Transkription, oder nachgeschaltete Gerinnungsparameter (Prothrombin Fragment 1+2 und D-Dimer levels). Ebenso, wurde die fibrinolytische Aktivität (Plasmin-Antiplasmin Komplexe) oder die Endothelzellaktivierung (E-selectin) nicht verändert, während B-E8 effektiv die IL-6 Bioaktivität gemessen als Blutspiegeln von C-reaktiven Protein um >90% verminderte. Zusammenfassend scheint IL-6 nicht die frühe Phase einer disseminierte Thrombinbildung bei Menschen zu unterdrücken. Weiters erscheinen Primatenmodelle nicht verlässlich die Effektivität bestimmter therapeutischer Strategien bei der lntravaskulären Gerinnung bei Menschen vorherzusagen.