Intrazelluläre Effekte von Katecholaminen

Die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin sind wichtige Nervenüberträgersubstanzen im Gehirn. Pharmaka gegen Depression greifen in die Funktion des Noradrenalin ein, Neuroleptika, die zur Behandlung der Schizophrenie verwendet werden, blockieren die Wirkung von Dopamin, und die Parkinsonerkrankung ist das Ergebnis des Verlusts einer bestimmten, Dopamin als Überträgersubstanz verwendenden Nervenbahn. Katecholamine übertragen ihre Signale über sogenannte Rezeptoren, Proteine an der Zelloberfläche von Nervenzellen. Nach diesem Prinzip funktioniert die klassische Signalübertragung, die schon seit langem bekannt ist. Daneben haben Katecholamine auch biologische Wirkungen über freie Radikale, die oxidativen Stress erzeugen. Wir haben nun Kulturen von Zellen hergestellt, in denen Katecholamine Wirkungen völlig unabhängig von Rezeptoren und, nach ersten Ergebnissen, auch ohne oxidativen Stress ausüben. Dazu wurden Nerventumorzellen auf genetischem Wege veranlaßt, Transporter zu bilden, die Dopamin und Noradrenalin in die Zelle pumpen. Diese Dopamin- bzw. Noradrenalintransporter finden sich im Gehirn auf jeder Dopamin- bzw. Noradrenalin-nervenzelle und sorgen dafür, daß die Wirkung von Dopamin und Noradrenalin an den Rezeptoren durch Wegpumpen beendet wird. An unseren transgenen Zellen hemmen im Gehirn zu erwartende Konzentrationen der Katecholamine die Vermehrung der Zellen. Diese Wirkung besteht nicht, wenn die Zellen keine Transporter bilden oder die Transporter blockiert werden. Offensichtlich greifen die Katecholamine im Inneren der Zelle an, der Mechanismus ist aber völlig unbekannt. Diesen Mechanismus aufzuklären, ist Inhalt und Ziel unseres Projektes. Einerseits könnte erklärt werden, wie bei der Entwicklung des Gehirns, zu einem Zeitpunkt, wo Nervenzellen sich noch vermehren, die Zellvermehrung durch Katecholamine gesteuert wird. Andererseits gibt es die Hypothese, daß Substanzen, die teilungsfähige Zellen an der Vermehrung hindern, an zur Zellteilung nicht mehr fähigen Zellen, wie z.B. Nervenzellen des entwickelten Gehirns, eine Schutzfunktion ausüben. Diese Hypothese soll durch das vorliegende Projekt für Katecholamine an sich nicht teilenden Nervenzellen geprüft werden. Dies hat Bedeutung für die derzeit übliche Behandlung der Parkinsonerkrankung: Ersatz des verlorengegangenen Dopamins durch Einnahme von Levodopa, der Vorstufe von Dopamin. So ist das Ziel des Projektes, die wichtige Frage des Mechanismus einer neuen Wirkung von Nervenüberträgersubstanzen aufzuklären, die vielfältige Bedeutung für Vorgänge im Gehirn und die Therapie einer häufigen neurologischen Erkrankung haben könnte.

Das bedeutendste Ergebnis unseres Projekts ist die Entdeckung eines neuen zellulären Effektes des Neurotransmitters Dopamin. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der bei verschiedenen Funktionen des Gehirns, wie Bewegung, Kognition und Belohnungsverhalten eine Rolle spielt. Störungen können zu Parkinson, Schizophrenie und Sucht führen. All diese Funktionen von Dopamin werden durch spezielle Proteine an der Oberfläche von Nervenzellen, den sogenannten Dopaminrezeptoren, vermittelt. Wir haben entdeckt, daß intrazelluläres Dopamin eine starke Hemmwirkung auf das Zellwachstum hat, die in keinem Zusammenhang mit Dopaminrezeptoren steht. Wir beobachteten diese Dopaminwirkung, wenn Dopamin durch den Dopamintransporter in Zellen aufgenommen wurde, ein Membranprotein, das in allen Nervenzellen, die Dopamin als Neurotransmitter verwenden, vorkommt. Wir konnten den molekularen Mechanismus der Hemmwirkung intrazellulären Dopamins auf das Zellwachstum aufklären. Ihr liegt eine Hemmung eines Schlüsselenzyms der Zellvermehrung zugrunde, nämlich der Ribonukleotidreduktase, die für die DNA-Synthese notwendige Komponenten bereitstellt. In unseren Experimenten war die Wirkung Dopamins stärker als jene von Hydroxyharnstoff, des Prototyps eines Hemmstoffes der Ribonukleotidreduktase, der als Zytostatikum in der Krebstherapie etabliert ist. Diese neuentdeckte Dopaminwirkung könnte während der Entwicklung von Dopaminneuronen, die sich noch teilen, eine Rolle spielen. Andererseits wurde gefunden, daß eine zelluläre Wirkung, die bei sich teilenden Zellen in die Teilung eingreift, bei nicht sich teilenden, sogenannten postmitotischen Zellen protektiv ist. Dementsprechend könnte der intrazelluläre Dopamineffekt protektiv auf sich nicht teilende Dopaminzellen des Erwachsenengehirns wirken. Untersuchungen dazu sind noch nicht abgeschlossen. Sie können zu unserem Verständnis von Überleben und Tod von Dopaminnervenzellen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinsonerkrankung beitragen, und zu einer besseren Einschätzung der Langzeitwirkung des Arzneimittels Levodopa. Dieses ist eine Vorstufe von Dopamin und einerseits die wirksamste Therapie der Parkinsonerkrankung, bei der Dopaminzellen absterben, andererseits ist Levodopa wegen der Beobachtung von Toxizität in Zellkultur umstritten. Wie auch immer, Dopamin erhöht den intrazellulären Gehalt von Dopamin, und Befunde einer protektiven Wirkung durch unseren neuentdeckten Mechanismus könnten erklären, warum Levodopa das Fortschreiten der Parkinsonerkrankung keineswegs beschleunigt sondern sogar verzögert.