Zerebrale Komplement-Aktivierung bei AIDS

Neurologische Störungen sind eine häufige Komplikation bei HIV-infizierten Patienten und umfassen Wahrnehmungsstörungen, motorische Defizite und Veränderungen des Persönlichkeitsbildes. Da lediglich ein kleiner Teil der Hirnzellen mit HIV-1 infiziert ist, vermutet man, daß im infizierten Hirn lösliche Faktoren produziert werden, die toxisch oder degenerativ auf benachbarte Neuronen wirken. Aufgrund von Hinweisen in der Literatur und anhand eigener Ergebnisse postulieren wir, dass die Aktivierung des zerebralen Komplementsystems ein solcher wesentlicher Faktor ist, der für die Entzündungsreaktion und die Neurodegeneration im AIDS-Demenz- Komplex verantwortlich ist. Das Komplementsystem ist ein zentrales Element der angeborenen Immunität im Gehirn. Vom Serum ist bekannt, dass HIV das Komplementsystem aktiviert. Für zahlreiche neurologischen Erkrankungen (Alzheimer, Multiple Sklerose) ist gezeigt, dass chronisch aktiviertes Komplement mit Neurogedeneration assoziiert ist. Da außerdem Aktivierungsprodukte der Komplementkaskade Mikroglia und Astrozyten aktivieren und in diesen Zellen die Synthese inflammatorischer Zytokine induzieren, liegt eine Beteiligung des Komplementsystems an der Entstehung der HIV-assoziierten Mikrogliose, Astrogliose und Entzündungsreaktion nahe. Ziel dieses Antrages ist es, die zerebrale Komplementsynthese und -aktivierung zu untersuchen. Diese Untersuchungen führen wir zum einen in Gewebeproben von HIV-infizierten Patienten durch, zum anderen bedienen wir uns eines Modellsystems von SIV-infizierten Affen. Das Untersuchungsmaterial erhalten wir von zwei verschiedenen Kooperationspartnern, die das Material genauestens pathologisch charakterisiert haben. Durch dieses Projekt können wichtige Aspekte der HIV-assoziierten Pathogenese untersucht und ein möglicher Zusammenhang zwischen aktiviertem Komplementsystem und Neurodegeneration im HIV-infizierten Gehirn etabliert werden. Langfristig können diese Untersuchungen die Basis für ein therapeutisches Konzept bilden, nach dem durch Hemmung der chronischen Komplementaktivierung im HIV-infizierten Gehirn die Neurodegeneration verhindert oder eingeschränkt werden kann.

HIV-infizierte Patienten leiden an einer Vielzahl unterschiedlicher neurologischer Störungen mit teilweise schwerer Beeinträchtigung der Wahrnehmung, des Verhaltens und der Motorik. Der hohe Anteil von AIDS-Patienten, bei denen das Virus ins Zentralnervensystem (ZNS) eindringt und Nervenschäden verursacht, deutet auf ein grundlegendes Versagen der antiviralen Immunabwehr des Gehirns hin. Der genaue Mechanismus der von HIV verursachten Hirnentzündung und Nervenschädigung ist unbekannt. Die Tatsache, dass nur ein kleiner Teil der Gehirnzellen infiziert ist, legt die Beteiligung eines löslichen neurotoxischen Faktors nahe, der während der Infektion gebildet wird. Das Komplementsystem ist einerseits ein zentraler Bestandteil der ZNS-Immunabwehr, kann andererseits aber auch schädigend wirken. Es markiert eindringende Erreger und infizierte Zellen und macht sie so zum Ziel von Fresszellen. Immunzellen können aus der Peripherie angelockt und Pathogene direkt lysiert werden. Die Unterstützung der Aktivierung und der Effizienz dieses Systems stellt eine Möglichkeit für künftige Therapiemaßnahmen dar. Bei chronischer oder überschießender Aktivität des Komplements kann dessen entzündungsfördernde und zellzerstörende Wirkung allerdings auch zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose und Alzheimer beitragen. Normalerweise ist der Gehalt an Komplement im Liquor gering. Wir konnten jedoch nachweisen, dass verschiedene Gehirnzelltypen mit einer starken Erhöhung der Komplementsynthese auf eine Virusinfektion reagieren. Auch Proben von HIV-infizierten Patienten bestätigten das Resultat, dass die Stimulation der Komplementproduktion einen frühen Abwehrmechanismus des Gehirns darstellt. Diese Erhöhung der Konzentration bedeutet auch eine verstärkte antimikrobielle Leistungsfähigkeit des Komplementsystems. Liquor von nicht infizierten Patienten mit normalem Gehalt an Komplement konnte eindringende Erreger nicht ausreichend für eine Phagozytose markieren; auch der "oxidative burst", ein Zellprogramm zur Zerstörung aufgenommener Pathogene, konnte so nicht ausgelöst werden. Im Gegensatz dazu war die erhöhte Konzentration von Komplement im entzündlichen Liquor von Patienten mit zerebraler HIV-Infektion ausreichend zur Markierung der Erreger, die in der Folge von Fresszellen aufgenommen und durch den oxidative burst großteils inaktiviert wurden. Dennoch konnte die Effizienz von Serum mit seinen hohen Komplement-Konzentrationen nie erreicht werden. Eine weitere Erhöhung der Komplementmengen stellt somit einen möglichen therapeutischen Ansatz dar. Andererseits zeigten immunhistochemische Färbungen von Gehirnschnitten eines HIV-Patienten, dass das Komplementsystem auch zu Nervenschäden führen kann. Daher sollten in einer Therapie streng die Vor- und Nachteile dieser Vorgehensweise abgewogen werden.