Hereditäre spastische Paraparese in Österreich

Hereditäre spastische Paraparesen (HSP) sind eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer langsam progredienten Spastizität der unteren Extremitäten einhergehen. Die Prevalenz wird mit 2.0 - 9.6 / 100000 geschätzt. Je nach dem klinischen Verlauf unterscheidet man zwei Hauptgruppen, die einfachen Formen, die lediglich eine Spastizität aufweisen und die komplizierten Formen, bei denen es zusätzlich zum Auftreten anderer neurologischer und nicht-neurologischer Ausfallssymptome kommt. Jüngste molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass sowohl die einfachen als auch die komplizierten Formen der HSP genetisch sehr heterogen sind. Bisher kennt man mindestens 15 genetische Subtypen, von denen sieben für autosomal dominant vererbte einfache Formen verantwortlich sind. Für die häufigste, am Chromosom 2p vererbte Form, wurde kürzlich das Gen (Spastin) identifiziert. In diesem Forschungsprojekt planen wir klinische, elektrophysiologische, MRI und molekulargenetische Untersuchungen bei HSP-Patienten und -Familien aus Südost-Österreich. Im ersten Schritt wird ein Mutationsscreening des Spastin Gens durchgeführt werden. Danach werden in jenen Familien, in welchen Mutationen innerhalb dieses Gens ausgeschlossen wurden, Koppelungsstudien für bereits bekannte Genorte durchgeführt. In jenen Fällen, in denen dann Hinweise für eine Koppelung bestehen, werden Haplotypen konstruiert, um die kritische Region bei Vorhandensein von Rekombinationen zu verkleinern. Unsere Studie ist die erste Initiative zur Durchführung molekulargenetischer Untersuchungen bei HSP in Österreich und bezweckt die Erfassung der Frequenz verschiedener genetischer HSP-Subtypen in Südost-Österreich. Sie erlaubt weiters Phänotyp-Genotyp-Studien zur Abschätzung der Expressivität der Erkrankung. Die Möglichkeit der genetischen Testung von Patienten mit HSP ist von grosser Bedeutung für Patienten, Kliniker und Genetiker und wird in nächster Zukunft den diagnostischen Goldstandard dieser Krankheit darstellen. Die genaue Kenntnis eines die Krankheit auslösenden Gendefektes erleichtert die Diagnose, Differentialdiagnose und Ausschlussdiagnose bei sporadischen Fällen, ermöglicht eine gezielte genetische Beratung und eine pränatale Diagnose in schweren Fällen.

Die hereditäre spastische Paraparese (HSP), auch familiäre spastische Paraparese (FSP) genannt, ist eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die durch eine langsam fortschreitende Spastizität der unteren Extremitäten charakterisiert ist. Nach klinischen Kriterien werden in Abhängigkeit vom Vorhandensein zusätzlicher neurologischer oder nicht neurologischer Symptome reine und komplizierte Formen unterschieden. Das Silver Syndrom (SS) ist eine seltene autosomal dominant vererbte Form der komplizierten spastischen Paraparese, die zusätzlich zur Spastizität in den Beinen mit einer ausgeprägten Atrophie und Schwäche der kleinen Handmuskeln einhergeht. Das hier beschriebene Forschungsprojekt ermöglichte es uns in den letzten zwei Jahren klinische, elektrophysiologische und molekulargenetische Studien bei Patienten und Familien mit verschrienen Formen der spastischen Spinalparalyse in Österreich durchzuführen. Wir identifizierten einige Mutationen im Spastin (SPG4) und Atlastin (SPG3) Gen bei Familien mit reiner oder komplizierter HSP. SPG4 und SPG3 stellen die häufigsten Formen der autosomal dominant vererbten spastischen Spinalparalysen dar. In einer großen Familie wurden alle bisher bekannten HSP-Genorte ausgeschlossen. Wir untersuchten aber auch 4 Familien mit SS und bemerkten klinische Ähnlichkeiten des SS und der distalen hereditären motorischen Neuropathie (dHMN). Durch molekulargenetische Studien konnten wir den bekannten SS Lokus am Chromosom 11q12-q14 einengen und schließlich auch zeigen, dass heterozygote Mutationen im kongenitalen Berardinelli Seip Syndrom Gen (BSCL2) sowohl bei SS als auch bei verschiedenen Formen der dHMN vorkommen und die beiden Erkrankungen somit tatsächlich phänotypische Extremformen einer Erkrankung mit gleichem genetischen Ursprung darstellen. Wir konnten zeigen, dass BSCL2 Mutationen eine wichtige und häufige Ursache der dHMN und des SS in Österreich darstellen. In Zusammenarbeit mit internationalen Arbeitsgruppen wurden Mutationen im BSCL2 Gen auch in Familien mit dHMN oder SS aus England, Italien, Belgien, Deutschland und Brasilien nachgewiesen. Das Klonieren von Genen und die Identifikation von Mutationen bei verschiedenen Formen der HSP und der dHMN wird zukünftig Einsicht in die Ursache dieser Erkrankungen erlauben. Die Kenntnis solcher Gene hat einen hohen Stellenwert in der Diagnose und ermöglicht neue Perspektiven für funktionelle Studien. Weiters erlaubt sie eine gezielte genetische Beratung, die vor allem in schweren und früh beginnenden Fällen von großer Bedeutung ist. Dieses Forschungsprojekt ermöglichte es uns, die genetische Diagnostik fast aller bisher bekannten HSP- Formen in Österreich zu etablieren.