Das enterale Nervensystem und Magenschädigung

Der Magen ist ein Organ, das häufig mit schädigenden Substanzen in Kontakt kommt, welche unter anderem zu den bekannten Symptomen wie Erbrechen, Krämpfe, Dyspepsie und Schmerzen führen. Aus diesem Grund befaßt sich das vorliegende Forschungsvorhaben mit der Frage nach der Reaktion des sogenannten "Magengehirns", d. h. des enteralen Nervensystem des Magens, auf experimentell-chemisch induzierte Schädigung der Magenschleimhaut und der funktionellen Bedeutung dieser Reaktion. Durch die Charakterisierung enteraler Neurone, die auf Bedrohung der Magenmukosa ansprechen, soll ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Pathogenese von Entzündungen, Läsionen und letztlich Schmerzen im Magen-Darmtrakt geleistet werden. Neurone des myenteralen Plexus, die auf Magenschleimhaut-schädigende Substanzen wie Säure, nicht-steroidale Antirheumatika (z.B. Aspirin) und Alkohol reagieren, sollen mittels immunhistochemischer Methoden untersucht werden. An whole- mount Präparaten, an welchen der myenterale Plexus freigelegt wurde, können die durch die Schädigung aktivierten Neurone mit dem Markerprotein für transkriptionale-translationale Aktivität, c-Fos, dargestellt werden. Multiples Markieren unter Verwendung von Fluorochrom-konjugierten Antikörpern dient zum Nachweis von c-Fos und spezifischen Transmittern und damit zur neurochemischen Identifizierung aktivierter Neurone. Von besonderer Bedeutung ist die Untersuchung des Transmitterrepertoires - des sogenannten neurochemischen Codes`- dieser aktivierten Neurone, da aus diesem Code auf Projektion und Funktion der Neurone geschlossen werden kann. Weiters wird untersucht, ob das enterale Nervensystem mit den Einflüssen von spinalen afferenten Neuronen interagiert und so zu einer funktionellen Änderung in der Homöostase des Magens nach Schleimhautschädigung beiträgt. Schließlich soll auch der Einfluß von Entzündungmediatoren auf die Aktivierung der enteralen Neurone durch schädigende Substanzen näher untersucht werden. In diesem Projekt wird die Reaktion des "Magengehirns" auf Schleimhautschädigung erstmals systematisch untersucht. Damit leistet das vorliegende Projektvorhaben einen wichtigen Beitrag zur Überprüfung der Hypothese, daß das enterale Nervensystem einen Schlüssel für das Verständnis gastrointestinaler Erkrankungen darstellt.

Praktisch jeder Aspekt der Verdauungstätigkeit steht unter neuronaler Kontrolle. Fünf unterschiedliche Neuronensysteme versorgen den Gastrointestinaltrakt (GI), wobei das enterale Nervensystem (ENS, oder auch little brain genannt) die wichtigste Rolle spielt. Das ENS funktioniert wie ein Gehirn im Magen-Darmtrakt, es ist unabhängig vom Zentralnervensystem, programmiert Verdauungsvorgänge, koordiniert bedarfsgerecht die Tätigkeit gastrointestinaler Effektorsysteme.Zu diesem Zweck liefern intrinsische Neurone dem ENS entsprechende Informationen aus dem Lumen , während extrinsische afferente Neurone das Zentralnervensystems über den Funktionszustand des GI- Trakts informieren und damit zur Energie- und Flüssigkeitshomöostase beitragen, jedoch auch Wahrnehmung gastrointestinaler Funktionsstörungen und Schmerzen vermitteln. Die meisten funktionellen Magen und Darmerkrankungen hängen mit einer Dysfunktion des ENS und anderer gastrointestinaler Neuronensysteme zusammen. Aus diesem Grund stellen diese Neurone des GI trakts einen besonders wichtigen Angriffspunkt für die medikamentöse Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen und die damit verbundenen Beschwerden und Schmerzen dar. Wir haben nun die Wirkung von Salzsäure, die ja eine dauernde Bedrohung für die Magenschleimhaut darstellt , auf das ENS und die anderen neuronalen Systeme in einem Tiermodell untersucht. In den Magen verabreichte Säure verursacht Schädigungen der Magenschleimhaut, erregt aber auch bestimmte Neurone des ENS. Welche Neurone davon betroffen sind, kann man mit immunhistochemischen Methoden durch einen Marker für neuronale Erregung (c-Fos) untersuchen. Interessant ist, dass alle durch Säure erregten Neurone einer ganz bestimmten Untergruppe von Neuronen, nämlich den nitrergen Neuronen, die für die Muskelentspannung zuständig sind angehören; d.h. der Magen setzt verschiedene Schutzmechanismen in Gang. Ein weiterer Effekt der Säureattacke ist die vermehrte Expression eines Rezeptors, nämlich des TRPV1 in den Rückenwurzelganglien. Dieser Rezeptor spielt bei der Transduktion und Integration von Schmerzempfindungen eine wichtige Rolle. Ausserdem scheint er auch ein wesentlicher Mitspieler bei der Entwicklung von Überempfindlichkeit gegen Schmerz zu sein. Säurebelastung des Magens führt auch zu einer vermehrten Freisetzung von verschiedenen Neuropeptiden im Rückenmark und zu einer vermehrten Bildung von bestimmten Signalenzymen- all diese Erkenntnisse gemeinsam könnten Ansatzpunkte und Ziele für die Entwicklung neuer pharmakologische Therapiemöglichkeiten von Magen- Darmerkrankungen wie z. B. Dyspepsie sein.