Gasvesikel-Ultraschall für die Gentherapie

Das Prostatakarzinom ist eine sehr heterogene Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch unterschiedliche Progressions- und Therapieansprechraten. Organ-beschränkte Tumore können durch chirurgisches Entfernen der Prostata in Kombination mit medikamentöser Kastration des Patienten behandelt werden. Aufgrund des PSA Schreening Programmes in Tirol ist die Häufigkeit solcher kleiner und wenig-agressiver Tumore relativ hoch. Trotzdem gibt es derzeit keine alternative, weniger agressive Behandlungsmethode. Zudem sind die meisten fortgeschrittenen hormon-refraktären Tumore nicht heilbar, weil sie resistent gegen sämtliche Therapien sind. Die Notwendigkeit einer neuen Therapie wäre daher sehr wichtig. Da der Androgenrezeptor (AR) eine Schlüsselfunktion sowohl beim hormon-abhängigen als auch beim hormon- unabhängigen Prostatakarzinom spielt, haben wir eine Strategie entwickelt, um mit Hilfe von Antisense-Molekülen die Expression des AR zu inhibieren. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir bereits zeigen, dass diese Behandlung das Wachstum von Prostatazellen in vitro und in vivo hemmt. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse bleibt die erfolgreiche Verabreichung solcher gentherapeutischer Substanzen ein wesentliches Problem. In diesem Projekt wollen wir eine Methode entwickeln, um Antisense-Moleküle mit Hilfe von Kontrastmittel- verstärktem Ultraschall spezifisch in Prostatatumorgewebe anzureichern. Als Kontrastmittel werden in der diagnostischen Ultraschall-Bildgebung gas-gefüllte Bläschen, sog. Mikrobubbles, verwendet. Diese können an ihrer Lipidoberfläche mit verschiedenen Substanzen, wie zum Beispiel DNA oder RNA Molekülen, beladen werden, welche schließlich mittels Ultraschall durch Zerplatzen der Bläschen spezifisch im Zielgewebe freigesetzt werden. Wir wollen in unserem Projekt diese Technik testen und ein Konzept für eine mögliche zukünftige Anwendung an Patienten entwickeln. Dazu werden wir zwei verschiedene Prostatakarzinom-Modelle verwenden, die sowohl in vitro als auch in vivo angewendet werden können. Eines davon wird das LNCaP Prostatatumor-Modell sein, das andere ein androgen-ablatiertes LNCaPabl Modell, das einen Prostatatumor nach Langzeit-Androgenentzug darstellt. Wir hoffen, mit der Verabreichung von Antisense-Molekülen gegen den Androgenrezeptor mit Hilfe von Kontrastmittel-verstärktem Ultraschall einen neuen gentherapeutischen Ansatz etablieren zu können, der zur Behandlung von therapie-resistenten Tumoren, aber möglicherweise auch als Alternative zur Behandlung von organ-beschränkten Tumoren verwendet werden könnte.

Das Prostatakarzinom ist eine sehr heterogene Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch unterschiedliche Progressions- und Therapieansprechraten. Organ-beschränkte Tumore können durch chirurgisches Entfernen der Prostata in Kombination mit medikamentöser Kastration des Patienten behandelt werden. Aufgrund des PSA Schreening Programmes in Tirol ist die Häufigkeit solcher kleiner und wenig-agressiver Tumore relativ hoch. Trotzdem gibt es derzeit keine alternative, weniger agressive Behandlungsmethode. Zudem sind die meisten fortgeschrittenen hormon-refraktären Tumore nicht heilbar, weil sie resistent gegen sämtliche Therapien sind. Die Notwendigkeit einer neuen Therapie wäre daher sehr wichtig. Da der Androgenrezeptor (AR) eine Schlüsselfunktion sowohl beim hormon-abhängigen als auch beim hormon- unabhängigen Prostatakarzinom spielt, haben wir eine Strategie entwickelt, um mit Hilfe von Antisense-Molekülen die Expression des AR zu inhibieren. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir bereits zeigen, dass diese Behandlung das Wachstum von Prostatazellen in vitro und in vivo hemmt. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse bleibt die erfolgreiche Verabreichung solcher gentherapeutischer Substanzen ein wesentliches Problem. In diesem Projekt wollen wir eine Methode entwickeln, um Antisense-Moleküle mit Hilfe von Kontrastmittel- verstärktem Ultraschall spezifisch in Prostatatumorgewebe anzureichern. Als Kontrastmittel werden in der diagnostischen Ultraschall-Bildgebung gas-gefüllte Bläschen, sog. Mikrobubbles, verwendet. Diese können an ihrer Lipidoberfläche mit verschiedenen Substanzen, wie zum Beispiel DNA oder RNA Molekülen, beladen werden, welche schließlich mittels Ultraschall durch Zerplatzen der Bläschen spezifisch im Zielgewebe freigesetzt werden. Wir wollen in unserem Projekt diese Technik testen und ein Konzept für eine mögliche zukünftige Anwendung an Patienten entwickeln. Dazu werden wir zwei verschiedene Prostatakarzinom-Modelle verwenden, die sowohl in vitro als auch in vivo angewendet werden können. Eines davon wird das LNCaP Prostatatumor-Modell sein, das andere ein androgen-ablatiertes LNCaPabl Modell, das einen Prostatatumor nach Langzeit-Androgenentzug darstellt. Wir hoffen, mit der Verabreichung von Antisense-Molekülen gegen den Androgenrezeptor mit Hilfe von Kontrastmittel-verstärktem Ultraschall einen neuen gentherapeutischen Ansatz etablieren zu können, der zur Behandlung von therapie-resistenten Tumoren, aber möglicherweise auch als Alternative zur Behandlung von organ-beschränkten Tumoren verwendet werden könnte.