Molekulare Mechanismen der TEL-AML1 Fusion in Leukemien

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Mit derzeitigen Therapieansätzen werden bei 75% der erkrankten Kinder geheilt. Eine große Untergruppe (25%) der ALL, die von unreifen B-Zellen abstammt, ist durch eine chromosomale Translokation t(12;21) charakterisiert. Diese Chromosomen- veränderung ist üblicherweise mit einer guten Prognose assoziiert, dennoch kommt es bei ungefähr 20% der Patienten zu Rückfällen der Erkrankung. Die molekulare Charakterisierung dieser chromosomalen Translokation hat wichtige Erkenntnisse für den klinischen Verlauf der Erkrankung gebracht, wirft jedoch gleichzeitig eine Vielzahl neuer Fragen über deren Einfluss in der Entstehung der Leukämie auf. Es gibt erste Hinweise, dass diese Translokation durch Apoptose induziert wird und so die betroffene Zelle vor dem programmierten Zelltod rettet. Weiters wurde gezeigt, dass die TEL-AML1 Genfusion bei Kindern mit einer t(12;21) positiven Leukämie häufig bereits w Irrend der Entwicklung im Mutterleib entsteht. Sie ist somit ein frühes oder sogar das auslösende Ereignis in der Entstehung der Leukämie. TEL-AML1 positive Zellen vermehren sich und bilden so den präleukämischen Klon, welcher eine Verlangsamung des Zellzyklus aufweisen soll. Diese Annahme konnten wir in unseren bisherigen Untersuchungen unterstützen. Erst durch weitere Mutationen entsteht dann die Leukämie. Wir haben auch erste Hinweise erbracht, dass aus dem präleukämischen Klon die Rückfallserkrankung entsteht. Wir werden ein Modellsystem etablieren, in dem wir in einer t(12;21) positiven leukämischen Zellinie die Expression des TEL-AML1 Fusionsgens posttranskriptionell mittels RNA Interferenz blockieren. Durch diese Experimente wollen wir zeigen, dass TEL-AML1 zum Wachstum und der Vermehrung der leukämischen Zellen funktionell beiträgt. Um die molekularen Mechanismen, die durch TEL-AML1 beeinflusst werden, zu erfassen, werden wir die Auswirkungen einer Blockade dieses Fusionsgens auf die Apoptose und den Zellzyklus untersuchen. Wir erwarten, dass wir die von TEL-AML1 abhängigen Gene in diesen Systemen identifizieren und ihre Regulation charakterisieren können. Damit hoffen wir zu einem besseren Verständnis der Biologie dieser Leukämieform beitragen zu können. Weiters können diese Analysen als Grundlage für eine molekulare Therapieform dienen, die die größte einheitlich definierte Gruppe von Kindern mit rezidivierender Leukämie betrifft.