FGF/FGF -Rezeptoren als Therapietargets bei soliden Tumoren

Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) gehören zu einer großen Proteinfamilie, die ihre Signale durch die selektive Bindung an spezifische, transmembrane Tyrosinkinase-Rezeptoren (FGFRs) übertragen. FGFs und FGFRs sind essentiell an der embryonalen, fötalen und postnatalen Entwicklung, sowie an Wundheilung und Gewebehomeostase beteiligt. Eine Deregulation von FGF/FGFR-Signalen kann zu vielen pathologischen Zuständen, insbesondere auch Krebs, führen. Frühere Studien über die Bedeutung von FGFs und FGFRs im Tumorwachstum wurden hauptsächlich in Krebsformen des Gehirns, der Haut, der Prostata und des Pankreas durchgeführt, während hinsichtlich von Tumoren des Dickdarms, der Leber und der Lunge wenig bekannt ist. Hauptziel des ersten Projektteiles ist es, anhand der Erstellung eines Expressions-Profils aller FGF- und FGFR- Moleküle für Dickdarm-, Leber- und Lungetumoren mögliche Kandidaten für eine gezielte Krebstherapie zu finden. Im Detail soll die Situation der exprimierten Moleküle (mit Isoformen und Spleiss-Varianten) in vitro und in vivo, bzw. mögliche autokrine und parakrine Interaktionen erforscht werden. Die Expressions-Profile werden mit der Tumorhistologie, dem invasiven und metastatischen Potential, sowie mit weiteren klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Im zweiten Teil des Projektes soll die Beteiligung spezifischer FGF/FGFR-Signale an Wachstum und Überleben von Tumorzellen und deren invasives Potential in vitro und im SCID-Maus-Modell untersucht werden. Entsprechende FGF- und/oder FGFR-Moleküle bzw. deren Interaktionen werden in Tumorzell- Linien des Menschen mit geeigneten Methoden inhibiert, z.B. durch niedermolekulare Inhibitoren, siRNA und dominant-negative Moleküle. FGF/FGFR-Signalwege, die am malignen Wachstum der untersuchten Tumore essentiell beteiligt sind, werden in vitro als mögliche therapeutische Angriffsziele für Dickdarm-, Leber- und Lungenkrebs weiter analysiert. Mögliche synergistische Effekte der FGF/FGFR-Hemmung mit der Blockade anderer onkogener Tyrosinkinase-Rezeptoren und/oder mit konventioneller Chemotherapie werden untersucht. Solide Tumore des Dickdarm, der Leber und der Lunge führen in Summe weltweit bis zu 40% der Krebstodesfälle, wofür vor allem die limitierten therapeutischen Möglichkeiten im fortgeschrittenen Stadium verantwortlich sind. Das vorgelegte Projekt wird zeigen, ob Mitglieder des FGF/FGFR-Wachstumsfaktorsystems brauchbare Angriffspunkte für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung der untersuchten, heute weitgehend therapieresistenten Tumorformen darstellen.

Das beendete Projekt P17630 hatte zum Ziel, zu evaluieren, inwieweit Fibroblasten-Wachstums-Faktoren (FGF) und ihre hochaffinen Rezeptoren (FGFR) als Therapieziele von schwer therapierbaren Karzinomen (Lungenkrebs = NSCLC, Leberkrebs = Hepatom, Darmkrebs = Kolonkarzinom) dienen könnten. Das FGF/FGFR System stellt eines jener wachstumsfördernden Signalsysteme dar, wie sie für die gesunde embryonale Entwicklung des menschlichen Organismus aber auch bei Wundheilung und Gewebshomöostase von essentieller Bedeutung sind. Leider kann eine pathologische Überproduktion oder Hyperaktivierung derartiger Wachstumssignale zu Krebs führen. Währen die Hemmung anderer Wachstumsfaktorsysteme, wie des epidermale Wachstumsfaktors (EGF) und dessen Rezeptors (EGFR) bereits zur Therapie mehrerer Karzinome herangezogen werden, ist das FGF/FGFR System weitgehend unerforscht. Dies ist zum Teil auf die Komplexität des Systems mit 22 FGF und 4 FGFR mit multiplen Varianten zurückzuführen. Um dieser Komplexität Rechnung zu tragen, startete das Projekt mit einer "Screening-Phase". Dabei wurden in allen drei untersuchten Tumorentitäten eine Überproduktion von multiplen FGFs und veränderte FGFR Spleißvarianten nachgewiesen, was auf das Vorhandensein von autokrinen/parakrinen Wachstums-Loops hinweist. FGF/FGFR vermittelte Wachstumssignale könnten somit in allen untersuchten Tumorarten vielversprechende therapeutische Targets darstellen. Diese Hypothese wurde dadurch bestätigt, dass die genetische und pharmakologische Blockade von FGFR-mediierten Signalen (durch dominant-negative Rezeptormoleküle und kleinmolekulare Inhibitoren) zur Wachstumshemmung und/oder Induktion von Zelltod führte. Im Lungenkarzinom war dabei zum Beispiel die Blockade von FGFR1 besonders wirksam. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass endogene Inhibitoren von FGFR-mediierten Signalen, die sogenannten Sprouty- Proteine im NSCLC vermindert exprimiert werden. Beides, die Blockade von FGFR1 mittels eines dominant- negativ wirkenden Transgens und die Re-Expression von Sprouty Proteinen blockierte das maligne Wachstum von NSCLC Zellen in der Zellkultur und im Mäusemodell. Darüber hinaus verstärkte die Blockade von FGFR in synergistischer Weise die Wirkung von bestimmten Chemotherapeutika und vor allem die Wirksamkeit von EGFR Inhibitoren. Analog wurde im Kolonkarzinom ein FGF18 und FGFR3-mediierter Wachstumsloop definiert und als potentielles Therapietarget identifiziert. Ein ähnliche Wachstumsloop mittels FGF18/FGFR3 wurde auch im Lebekrebs gefunden, sowie FGFR4 als potentielles Markerprotein nachgewiesen. Die im Rahmen des vorliegenden Projekts gemachten Beobachtungen werden zurzeit in einem FWF finanzierten Folgeprojekt mit weiteren Experimenten vertieft. Das Projekt initiiert auch Kooperationen mit pharmazeutischen Unternehmen zur Entwicklung potenter FGF/FGFR Inhibitoren als onkologische Therapeutika. Zusammenfassend zeigten die im Projekt gewonnenen Daten, dass FGF/FGFR vermittelte Signale vielversprechende Interventionsziele zur Behandlung von generell äußerst therapieresistenten Lungen- Darm- und Leberkarzinomen darstellen. Diese Tumoren verursachen zusammen rund 40% der Krebstodesfälle weltweit.