Einfluss von Modifikationen an TGRL auf Insulinresistenz

Insulinresistenz ist ein wesentliches pathophysiologisches Merkmal des Typ-2 Diabetes. Die Faktoren, welche zur Entwicklung von Insulinresistenz führen, sind bislang unbekannt. Hinweise mehren sich, dass Lipide, insbesondere nicht-veresterte Fettsäuren (NEFAs), dabei eine wesentliche Rolle spielen. Von unserem Labor wurde kürzlich eine Studie durchgeführt, die zeigte, dass neben NEFAs auch postprandiale triglyceridreiche Lipoproteine (TGRL), nämlich Chylomikonen und VLDL, Insulinresistenz erzeugen können. Wir konnten zeigen, dass TGRL die Glykogensynthese, Glykogensynthase Aktivität, Glukoseaufnahme und eine Reihe wichtiger Insulin Signaltransduktionsschritte in L6 Skelettmuskelzellen beeinträchtigen. Ein Vergleich von NEFAs und TGRL bezüglich ihrer Fähigkeit, Insulinresistenz zu erzeugen, wurde bislang noch nicht durchgeführt. Weiters ist noch ungeklärt, ob verschiedene Schritte im Metabolismus von TGRL ihre Fähigkeit beeinflussen, Insulinresistenz zu erzeugen. Ziel dieser Studie ist es daher, diese beiden Fragestellungen zu beantworten. Die wichtigsten Schritte im Metabolismus postprandialer Lipoproteine stellen Triglycerid-Hydrolyse durch Lipoproteinlipase (LPL) und Lipidaustausch zwischen TGRL und LDL/HDL durch Cholesterylester Transfer Protein (CETP) dar. Um diese physiologischen Schritte im Metabolismus von TGRL nachzuahmen, planen wir eine in vitro Ko-Inkubation von TGRL mit LPL und/oder mit CETP und gereinigten HDL3. Für diese Studie verwenden wir nicht-metabolisierte TGRL, die aus einem Chylothorax isoliert wurden. Die weitere Reinigung dieser Lipoproteine erfolgt mittels zonaler Ultrazentrifugation sowie Gelfiltration und Dialyse. Für den zweiten Teil dieser Studie werden verschiedene NEFAs, die in der westlichen Diät häufig vorkommen, bezüglich ihrer Fähigkeit, Insulinresistenz zu erzeugen, mit TGRL verglichen. Für die Bestimmung der Insulinsensitivität von Skelettmuskelzellen haben wir die Regulation der Glykogensynthese ausgewählt, da eine Störung dieser die biochemische Ursache der Insulinresistenz beim Typ-2 Diabetes darstellt. Die geplanten Experimente dürften zu einem konzeptuellen Fortschritt im Verständnis der Insulinresistenz führen und damit vielleicht Grundlage für neue Strategien in der Prävention und Behandlung der Insulinresistenz und des Diabetes mit sich bringen.

Insulinresistenz ist ein wesentliches pathophysiologisches Merkmal des Typ-2 Diabetes. Die Faktoren, welche zur Entwicklung von Insulinresistenz führen, sind bislang unbekannt. Hinweise mehren sich, dass Lipide, insbesondere nicht-veresterte Fettsäuren (NEFAs), dabei eine wesentliche Rolle spielen. Von unserem Labor wurde kürzlich eine Studie durchgeführt, die zeigte, dass neben NEFAs auch postprandiale triglyceridreiche Lipoproteine (TGRL), nämlich Chylomikonen und VLDL, Insulinresistenz erzeugen können. Wir konnten zeigen, dass TGRL die Glykogensynthese, Glykogensynthase Aktivität, Glukoseaufnahme und eine Reihe wichtiger Insulin Signaltransduktionsschritte in L6 Skelettmuskelzellen beeinträchtigen. Ein Vergleich von NEFAs und TGRL bezüglich ihrer Fähigkeit, Insulinresistenz zu erzeugen, wurde bislang noch nicht durchgeführt. Weiters ist noch ungeklärt, ob verschiedene Schritte im Metabolismus von TGRL ihre Fähigkeit beeinflussen, Insulinresistenz zu erzeugen. Ziel dieser Studie ist es daher, diese beiden Fragestellungen zu beantworten. Die wichtigsten Schritte im Metabolismus postprandialer Lipoproteine stellen Triglycerid-Hydrolyse durch Lipoproteinlipase (LPL) und Lipidaustausch zwischen TGRL und LDL/HDL durch Cholesterylester Transfer Protein (CETP) dar. Um diese physiologischen Schritte im Metabolismus von TGRL nachzuahmen, planen wir eine in vitro Ko-Inkubation von TGRL mit LPL und/oder mit CETP und gereinigten HDL3. Für diese Studie verwenden wir nicht-metabolisierte TGRL, die aus einem Chylothorax isoliert wurden. Die weitere Reinigung dieser Lipoproteine erfolgt mittels zonaler Ultrazentrifugation sowie Gelfiltration und Dialyse. Für den zweiten Teil dieser Studie werden verschiedene NEFAs, die in der westlichen Diät häufig vorkommen, bezüglich ihrer Fähigkeit, Insulinresistenz zu erzeugen, mit TGRL verglichen. Für die Bestimmung der Insulinsensitivität von Skelettmuskelzellen haben wir die Regulation der Glykogensynthese ausgewählt, da eine Störung dieser die biochemische Ursache der Insulinresistenz beim Typ-2 Diabetes darstellt. Die geplanten Experimente dürften zu einem konzeptuellen Fortschritt im Verständnis der Insulinresistenz führen und damit vielleicht Grundlage für neue Strategien in der Prävention und Behandlung der Insulinresistenz und des Diabetes mit sich bringen.