Interaktion von IL-10 mit IL-10R1 Varianten

Interleukin-10 (IL-10) ist ein regulatorisches Protein, das von Immunzellen während entzündlicher Prozesse abgegeben wird. Man nimmt an, dass IL-10 hemmend auf überschiessende Entzündungsvorgänge wirkt. Im Mausmodell führt IL-10 Mangel zu chronischer Darmentzündung, ähnlich wie bei Morbus Crohn des Menschen. Dies unterstreicht die Bedeutung von IL-10 bei der Regulation der Immunantwort des Verdauungstraktes. Die Interaktion von IL-10 mit dem IL-10 Rezeptor 1 (IL-10R1) vermittelt alle IL-10 abhängigen Signale. In unserer Arbeitsgruppe wurden zwei "single nucleotide polymorphisms" (SNP) am IL10-R1, nämlich SNP3 und SNP4, entdeckt. Die weltweite Verteilung dieser genetischen Varianten wurde in 51 Völkern untersucht. Beide ware am häufigsten bei Semiten und Kaukasiern (bis zu 50% der Bevölkerung), und fehlten bei Asiaten und Ureinwohnern Amerikas. In Blutzellen konnte gezeigt werden, dass die Rezeptorvarianten die zelluläre Reaktion nach IL-10 Behandlung verändern. Bei Trägern von SNP4 treten manche Erkrankungen gehäuft auf, andere dafür seltener. Dies bestärkt die Auffassung, dass diese genetischen Varianten am IL-10R1 biologisch relevant sind. Mit diesem Projekt beabsichtigen wir, die molekularen Mechanismen, die unseren bisherigen Beobachtungen zugrunde liegen, näher zu studieren. Wir wollen die Unterschiede zwischen den einzelnen IL-10R1 Varianten auf die Interaktion mit IL-10 mittels biochemischer Methoden untersuchen. Die Ergebnisse unserer Arbeit werden zum besseren Verständnis für die Bedeutung genetischer Varianten bei der Entstehung von chronisch entzündlichen Erkrankungen beitragen.

Ungefähr alle 1000 Basenpaare trägt die menschliche DNS eine Veränderung an einem einzelnen Basenpaar, einen so genannten Single Nucleotid Polymorphismus (SNP). Die meisten von diesen Varianten sind irrelevant; manche aber verändern die Reihenfolge von Aminosäuren und daher eventuell auch die Funktion des Eiweißstoffes. Zum Beispiel entscheiden bestimmte SNPs über Haar- oder Augenfarbe. In diesem Projekt haben wir die funktionelle Bedeutung bestimmter SNPs am Interleukin-10 Rezeptor 1 (IL10R1) studiert. Dieser Rezeptor ist ein Schlüsselmolekül des Immunsystems, der neben IL-10 auch verwandte Eiweißstoffe bindet, die im Rahmen von Virusinfektionen (z.B. Cytomegalie) aus Virus-DNA gebildet werden. Wir hatten neulich zwei Varianten auf dem IL10R1 identifiziert, die häufig bei Kaukasiern gefunden werden und mit verschiedenen Krankheiten verbunden sind bzw. davor schützen (siehe Projekt P15314). Hier zeigen wir, dass die extrazelluläre Rezeptor Variante (ein Austausch von der Aminosäure Serin durch Glycin an Position 138) die Rezeptorfunktion und Signalvermittlung um etwa 50% verringert. Interessanterweise führt diese Rezeptorvariante zu einem Verlust der Möglichkeit von Cytomegalie Viros codiertem IL-10, diesen Rezeptor zu verwenden. Es liegt daher nahe, dass die IL10R1 SNPs während der Virusinfektion für den Wirt von Vorteil sind.