Synaptische Mechanismen des Entzündungsschmerzes

Entzündungen peripherer Gewebe führen zu niederfrequenten Entladungen in sensorischen Nervenfasern und zur Sensibilisierung von nachgeschalteten Nervenzellen im Hinterhorn des Rückenmarks. Die zellulären Ursachen dieser spinalen Sensibilisierung sind weitgehend unbekannt. Als klinische Konsequenzen führen sie zu einer krankhaft gesteigerten Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) und zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Kürzlich wurde entdeckt, dass eine kleine, gut definierte Gruppe von Nervenzellen im Hinterhorn eine herausragende Rolle bei der Hyperalgesie spielt. Diese Neurone liegen in der oberflächlichen Schicht I des Hinterhorns, sie besitzen den Substanz P Rezeptor und haben eine aufsteigende Verbindung zu Hirnarealen, die für die emotionalen und vegetativen Reaktionen auf Schmerzreize zuständig sind (periaqueduktales Grau, PAG und parabrachiales Areal, PB). In dem Projektvorhaben untersuchen wir den gestörten Signalfluss (die synaptische Langzeitpotenzierung, LTP) an den Verbindungsstellen (Synapsen) zwischen den sensorischen Nervenfasern und der relevanten Neuronengruppe im Hinterhorn. Wir bestimmen, welche Rolle klassische Überträgerstoffe, wie die Aminosäure Glutamat, oder Neuromodulatoren, wie das Neuropeptid Substanz P, dabei spielen. Wir identifizieren dann die nachfolgenden Schritte im Sensibilisierungsprozess, die Veränderungen der Kalziumionenkonzentration in verschiedenen Zellkompartimenten, als universellen zweiten Botenstoff und die dadurch aktivierten kalziumabhängigen Zellenzyme. Dazu verwenden wir modernste in vitro Verfahren an einem Hinterwurzel- Rückenmark-Schnittpräparat: Die 2-Photonen Laser-Scanning Mikroskopie setzen wir u.a. ein, um aktivitätsabhängige Änderungen der Kalziumionenkonzentration auf subzellulärer Ebene zu erfassen. Patch-clamp Ableitungen erlauben quantitative Bestimmungen der Signalübertragung von sensorischen Nervenfasern auf Projektionsneurone des Hinterhorns. Entzündungen lösen niederfrequente, unregelmäßige und nicht synchrone Entladungen in einem Teil der sensorischen Nervenfasern aus. Ob diese Erregungen zu einer LTP im Rückenmark führen ist bislang nicht bekannt, aber von prinzipieller Bedeutung, da die Rolle der LTP für das Verhalten nach wie vor umstritten ist. Um diese Frage nun anzugehen, leiten wir im Rückenmark von tief narkotisierten Ratten Antworten auf Schmerzreize vor und während eines Entzündungsreizes ab. Wir werden u.a. prüfen, ob das bekannte pharmakologische Profil des Entzündungsschmerzes mit dem der LTP in vivo übereinstimmt. Von dem Projektvorhaben erwarten wir neue Erkenntnisse über die (sub-) zellulären und systemischen, spinalen Ursachen des Entzündungsschmerzes und Hinweise auf neue Angriffpunkte für die Prävention und Therapie chronischer Schmerzen.

Informationen werden zwischen Nervenzellen an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen ausgetauscht. An diesen Synapsen können Informationen verändert oder gespeichert werden. So ist z.B. bekannt, dass eine starke Nervenzellerregung die synaptische Übertragungsstärke lang anhaltend verstärken kann. Diese synaptische Langzeitpotenzierung (engl. long-term potentiation, LTP) ist ein intensiv erforschtes Modell der neuronalen Plastizität. Im Hippocampus, einer Hirnregion, gilt LTP als wichtigster neuronaler Mechanismus beim Lernen und bei der Gedächtnisbildung. In diesem FWF Projekt haben wir zwei neue Formen der LTP in Schmerzbahnen identifiziert. Noxische Reize werden durch spezialisierte Sinnesfühler für Schmerz, die nozizeptiven C-Fasern kodiert, die synaptische Kontakte mit Nervenzellen im Rückenmark eingehen. Diese leiten die Schmerzinformation dann weiter zum Gehirn3. Wir konnten nun zeigen, dass bereits schwache Erregungen in C-Fasern, wie sie typisch sind für Entzündungen, Verletzungen oder Nervenläsionen zu einer LTP an den Synapsen mit Rückenmarksneuronen führen2. Dieser Befund war sehr überraschend, da bisher angenommen wurde, dass nur sehr starke Erregungen eine LTP auslösen können. Diese neue Form der LTP kann die ursprüngliche Schmerzursache überdauern und könnte so zur Chronifizierung von Schmerzen beitragen. Opioide sind morphinähnliche Substanzen, die die stärksten Schmerzmittel darstellen, über die wir heute verfügen. Paradoxerweise können Opioide beim Absetzen aber auch eine Überempfindlichkeit für Schmerzen auslösen. Diese Opiat-induzierte Schmerzüberempfindlichkeit ist eines der Symptome beim Opiatentzug. In dem vom FWF geförderten Projekt haben wir mögliche Mechanismen beim Entzugsschmerz untersucht. Wir konnten zeigen, dass abrupter Opiatentzug eine LTP an den Synapsen von C-Fasern auslöst, wogegen ein behutsamer Entzug ohne Folgen blieb1. Diese neuartige Form der synaptischen Plastizität untersuchen wir nun eingehend in unserem FWF-Folgeprojekt. Sonderdrucke können von unserer Web-Seite heruntergeladen werden: http://cbr.meduniwien.ac.at/research/publications/ 1. Drdla R, Gassner M, Gingl E, Sandkühler J: Induction of synaptic long-term potentiation after opioid withdrawal. Science 325:207-210, 2009 2. Ikeda H, Stark J, Fischer H, Wagner M, Drdla R, Jäger T, Sandkühler J: Synaptic amplifier of inflammatory pain in the spinal dorsal horn. Science 312:1659-1662, 2006 3. Sandkühler J: Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia. Physiol Rev 89:707-758, 2009