Onkogene Signaltransduktion von AP-1

Das Onkoprotein Jun stellt eine Hauptkomponente des Transkriptionsfaktorkomplexes AP 1 dar, welcher die Expression zahlreicher Gene reguliert, die essentiell zur Durchführung zellulärer Prozesse, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose sind. Das hoch onkogene virale jun Allel, das die transformierende Determinante des Retrovirus ASV17 darstellt, induziert in autonomer Weise neoplastische Transformation in kultivierten embryonalen Fibroblasten, sowie Fibrosarkome in Hühnern. Aus diesem Grund eignen sich Zellsysteme, die sich von Aviaten, wie Huhn oder Wachtel ableiten, sehr gut zur Untersuchung der molekularen Vorgänge, die zur Jun- induzierten Krebsentstehung führen. Bei dem v-jun Onkogen handelt es sich um das retroviral transduzierte zelluläre c-jun Protoonkogen. Eine konstitutive Aktivierung von c-Jun beziehungsweise AP-1 findet man in vielen humanen Tumoren, was nahe legt, dass Jun eine generell wichtige Rolle in der Onkogenese spielt. Mehrere Gene sind mittlerweile identifiziert worden, welche durch onkogenes Jun direkt oder indirekt reguliert werden. Wegen der Vielzahl der Gene, die in Jun-transformierten Zellen anomal reguliert sind, ist anzunehmen, dass nur die kombinierte differentielle Expression von bestimmten Zielgenen zur Umwandlung einer normalen Zelle in eine transformierte Zelle führt, die einen Jun-spezifischen Phänotyp aufweist. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass einige Gene, die in Jun-transformierten Zellen aktiviert vorliegen, selbst in der Lage sind, Zellen zumindest partiell zu transformieren. Andererseits sind auch deaktivierte Gene identifiziert worden, die nach Re-Expression in Jun-transformierten Zellen, den Transformationsprozess inhibieren können. In diesem Projekt sollen Jun Zielgene, die erst kürzlich identifiziert worden sind, auf mögliche biologische Aktivitäten bezüglich der Zelltransformation hin getestet werden. Zudem soll ein retrovirales Vektorsystem entwickelt werden, dass die Expression von inhibierenden RNA Molekülen (siRNA) in Aviaten-Zellen erlaubt, um bekannte transformations-assoziierte Zielgene, weiterhin funktionell testen zu können. Schliesslich wird in primären Fibroblasten versucht, aktivierte Zielgene und inhibierende RNAs gleichzeitig zu exprimieren, um möglicherweise einen Phänotyp zu erzeugen, der ähnlich dem der Jun-induzierten Zelltransformation ist. Damit sollen Signaltransduktionswege definiert werden, die sich flussabwärts von Jun beziehungsweise AP-1 befinden. Schließlich könnten dann Proteinprodukte von Schlüsselzielgenen, die für die Zelltransformation essentiell sind, als potentielle Zielmoleküle für Arneistoffe verwendet werden, um die humane Onkogenese zu beeinflussen, in der eine anomale AP-1 Signaltransduktion stattfindet.

Das Onkoprotein Jun stellt eine Hauptkomponente des Transkriptionsfaktorkomplexes AP 1 dar, welcher die Expression zahlreicher Gene reguliert, die essentiell zur Durchführung zellulärer Prozesse, wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose sind. Das hoch onkogene virale jun Allel, das die transformierende Determinante des Retrovirus ASV17 darstellt, induziert in autonomer Weise neoplastische Transformation in kultivierten embryonalen Fibroblasten, sowie Fibrosarkome in Hühnern. Aus diesem Grund eignen sich Zellsysteme, die sich von Aviaten, wie Huhn oder Wachtel ableiten, sehr gut zur Untersuchung der molekularen Vorgänge, die zur Jun- induzierten Krebsentstehung führen. Bei dem v-jun Onkogen handelt es sich um das retroviral transduzierte zelluläre c-jun Protoonkogen. Eine konstitutive Aktivierung von c-Jun beziehungsweise AP-1 findet man in vielen humanen Tumoren, was nahe legt, dass Jun eine generell wichtige Rolle in der Onkogenese spielt. Mehrere Gene sind mittlerweile identifiziert worden, welche durch onkogenes Jun direkt oder indirekt reguliert werden. Wegen der Vielzahl der Gene, die in Jun-transformierten Zellen anomal reguliert sind, ist anzunehmen, dass nur die kombinierte differentielle Expression von bestimmten Zielgenen zur Umwandlung einer normalen Zelle in eine transformierte Zelle führt, die einen Jun-spezifischen Phänotyp aufweist. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass einige Gene, die in Jun-transformierten Zellen aktiviert vorliegen, selbst in der Lage sind, Zellen zumindest partiell zu transformieren. Andererseits sind auch deaktivierte Gene identifiziert worden, die nach Re-Expression in Jun-transformierten Zellen, den Transformationsprozess inhibieren können. In diesem Projekt sollen Jun Zielgene, die erst kürzlich identifiziert worden sind, auf mögliche biologische Aktivitäten bezüglich der Zelltransformation hin getestet werden. Zudem soll ein retrovirales Vektorsystem entwickelt werden, dass die Expression von inhibierenden RNA Molekülen (siRNA) in Aviaten-Zellen erlaubt, um bekannte transformations-assoziierte Zielgene, weiterhin funktionell testen zu können. Schliesslich wird in primären Fibroblasten versucht, aktivierte Zielgene und inhibierende RNAs gleichzeitig zu exprimieren, um möglicherweise einen Phänotyp zu erzeugen, der ähnlich dem der Jun-induzierten Zelltransformation ist. Damit sollen Signaltransduktionswege definiert werden, die sich flussabwärts von Jun beziehungsweise AP-1 befinden. Schließlich könnten dann Proteinprodukte von Schlüsselzielgenen, die für die Zelltransformation essentiell sind, als potentielle Zielmoleküle für Arneistoffe verwendet werden, um die humane Onkogenese zu beeinflussen, in der eine anomale AP-1 Signaltransduktion stattfindet.