Funktion von CD99 in der B-Zell Entwicklung

Die humane B-Zellentwicklung ist abhängig von noch unzureichend definierten zellulären Interaktionen auf Basis von Adhäsionsphänomenen zwischen B Vorläuferzellen und Knochenmark-Stromazellen. Ohne diese gehen normale unreife B-Zellen wie auch leukämische Blasten von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) in vitro rasch in Apoptose, während B-Vorläuferzellen auf Stromazellen über lange Zeit kultiviert werden können und ausreifen. CD99 ist ein primatenspezifisches 32 kD Transmembran-Sialoglykoprotein, welches auf vielen hämatopoetischen wie auch anderen Zellarten exprimiert wird. Besonders hohe CD99 Antigendichte ist auf den frühesten Entwicklungsstufen beider lymphatischer Zellreihen vorzufinden (T und B), und das Antigen findet sich in vergleichbar hoher Dichte auch auf leukämische Blasten bei ALL. Funktionelle Studien zeigten, daß CD99 als Adhäsionsmolekül bei Zell-Zell Interaktionen eine Rolle spielt (bei unreifen normale wie auch leukämische T- Zellen) und die Transmigration von Monozyten durch Endothelverbände vermittelt. Eine funktionelle Bedeutung wurde auch bei der Ausdifferenzierung von dendritischen Vorläuferzellen und bei Plasmazellen beschrieben, sowie bei der Apoptoseinduktion bei unreifen T-Zellen und Ewing Tumorzellen. Zusammenfassend wird spekuliert, daß CD99 für die frühe T-Zell Entwicklung im Thymus relevant sein könnte, detaillierte Studien dazu, wie auch vor allem zur Frage einer funktionellen Rolle in der frühen B-Zellentwicklung, liegen allerdings nicht vor. Ausgehend von unseren Daten zur starken Expression bei normalen und leukämischen B-Vorläuferzellen und der wahrscheinlichen Funktion als Adhäsionsmolekül vermuten wir daher, daß CD99 eine Rolle im Rahmen der für die B-Zellentwicklung so kritischen Interaktionsphänomene zwischen B-Vorläuferzellen und Knochenmarkstromazellen spielen könnte. Wir planen daher anhand von Zelllinien, und vor allem bei hochangereicherten primären normalen und leukämischen B-Vorläuferzellen, welche gemeinsam mit Knochenmarkstromazellen kultiviert werden, zu untersuchen, ob eine Modulation von CD99 mittels spezifischer Antikörper bzw. durch RNA-Interferenz (im Rahmen einer institutsinternen Arbeitsgruppenkollaboration) Einflüsse auf Adhäsionsverhalten, Wachstum und Überleben, wie auch auf das Differenzierungspotential der B- Vorläuferzellen zeigt. Wir werden dabei auch auf interindividuelle Unterschiede bei ALL-Proben, sowie auch auf solche zwischen physiologischen und malignen Zellen achten. Von diesbezüglichen Erkenntnissen erwarten wir uns letztlich neue Einsichten in die Leukämiebiologie, welche neue Ansatzpunkte für gezielte therapeutische Interventionen eröffnen könnten.

Die humane B-Zellentwicklung ist abhängig von noch unzureichend definierten zellulären Interaktionen auf Basis von Adhäsionsphänomenen zwischen B Vorläuferzellen und Knochenmark-Stromazellen. Ohne diese gehen normale unreife B-Zellen wie auch leukämische Blasten von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) in vitro rasch in Apoptose, während B-Vorläuferzellen auf Stromazellen über lange Zeit kultiviert werden können und ausreifen. CD99 ist ein primatenspezifisches 32 kD Transmembran-Sialoglykoprotein, welches auf vielen hämatopoetischen wie auch anderen Zellarten exprimiert wird. Besonders hohe CD99 Antigendichte ist auf den frühesten Entwicklungsstufen beider lymphatischer Zellreihen vorzufinden (T und B), und das Antigen findet sich in vergleichbar hoher Dichte auch auf leukämische Blasten bei ALL. Funktionelle Studien zeigten, daß CD99 als Adhäsionsmolekül bei Zell-Zell Interaktionen eine Rolle spielt (bei unreifen normale wie auch leukämische T- Zellen) und die Transmigration von Monozyten durch Endothelverbände vermittelt. Eine funktionelle Bedeutung wurde auch bei der Ausdifferenzierung von dendritischen Vorläuferzellen und bei Plasmazellen beschrieben, sowie bei der Apoptoseinduktion bei unreifen T-Zellen und Ewing Tumorzellen. Zusammenfassend wird spekuliert, daß CD99 für die frühe T-Zell Entwicklung im Thymus relevant sein könnte, detaillierte Studien dazu, wie auch vor allem zur Frage einer funktionellen Rolle in der frühen B-Zellentwicklung, liegen allerdings nicht vor. Ausgehend von unseren Daten zur starken Expression bei normalen und leukämischen B-Vorläuferzellen und der wahrscheinlichen Funktion als Adhäsionsmolekül vermuten wir daher, daß CD99 eine Rolle im Rahmen der für die B-Zellentwicklung so kritischen Interaktionsphänomene zwischen B-Vorläuferzellen und Knochenmarkstromazellen spielen könnte. Wir planen daher anhand von Zelllinien, und vor allem bei hochangereicherten primären normalen und leukämischen B-Vorläuferzellen, welche gemeinsam mit Knochenmarkstromazellen kultiviert werden, zu untersuchen, ob eine Modulation von CD99 mittels spezifischer Antikörper bzw. durch RNA-Interferenz (im Rahmen einer institutsinternen Arbeitsgruppenkollaboration) Einflüsse auf Adhäsionsverhalten, Wachstum und Überleben, wie auch auf das Differenzierungspotential der B- Vorläuferzellen zeigt. Wir werden dabei auch auf interindividuelle Unterschiede bei ALL-Proben, sowie auch auf solche zwischen physiologischen und malignen Zellen achten. Von diesbezüglichen Erkenntnissen erwarten wir uns letztlich neue Einsichten in die Leukämiebiologie, welche neue Ansatzpunkte für gezielte therapeutische Interventionen eröffnen könnten.