Rolle von IL-1 in der TNF induzierten erosiven Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die am häufigsten vorkommende entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung. RA Patienten leiden nicht nur unter schmerzhaften Gelenkschwellungen, sondern vor allem unter lokalen und systemischen Knochenzerstörungen, die den entscheidenden Faktor für zunehmende Funktionsverluste darstellen. Das proinflammatorische Zytokin Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF) spielt bei der Pathogenese der RA eine entscheidende Rolle. Studien an genetisch veränderten, humanes TNF überexprimierenden (hTNFtg) Mäusen zeigen diese direkte TNF Wirkung ganz deutlich. HTNFtg Mäuse entwickeln nämlich spontan eine polyartikuläre Arthritis mit chronischer Synovitis, Knorpel- und Knochenzerstörung die in ihrem Bild der RA gleicht. Außerdem zeigen klinische Studien, dass eine Blockierung von TNF, vor allem in Kombination mit Methotrexate (MTX), bei RA Patienten zu einer deutlichen Besserung der entzündlichen, Gelenkknorpel- und Knochen zerstörenden, Prozesse führt. Allerdings kann mit einer TNF-blockierenden Therapie allein nicht immer eine vollständige Heilung erreicht werden. Unter den zahlreichen, TNF-abhängigen, Zytokinen spielt Interleukin-1 (IL-1), wie klinische Studien zeigen, eine wichtige Rolle. Um die Bedeutung von IL-1 in einer durch TNF hervorgerufenen Gelenkszerstörung zu untersuchen werden wir hTNFtg Mäuse mit Mäusen kreuzen, die kein IL-1 produzieren (IL- 1 a/ßKO Mäuse). Die sich daraus ergebenden Gruppen (wildtyp, IL-1 a/ß KO, hTNFtg sowie IL- 1a/ßKO/hTNFtg) werden auf klinische Zeichen einer Arthritis untersucht. Weiters werden genaue histologische Analysen vorgenommen um Art und Ausmaß sowohl der synovialen Entzündung, als auch der Gelenk-knorpel und -knochenzerstörung zu bestimmen. Da ein pathologisch Veränderter Knochenumsatz eine bedeutende Rolle bei entzündlich bedingten Knochenverlust spielt, werden auch ex vivo Untersuchungen der Osteoblasten- und Osteoklastenfunktionen unter TNF-transgenen Bedingungen in an- und Abwesenheit von IL-1 vorgenommen. Außerdem werden systemischen Veränderungen des Knochenan- und Abbaus mittels quantitativer Computertomographie und Knochenhistomorphometrie ermittelt. Zusätzlich werden mittels Knochenmarkstransplantationen die allenfalls unterschiedlichen Rollen von hämatopoetischen bzw mesenchymalen Zellen bei der Entstehung der erosiven Arthritis geklärt. Weiters werden die Mäuse mit MTX allein oder in Kombination mit anti-TNF behandelt werden um zu ermitteln ob MTX die IL-1 Produktion bei der TNF- transgenen Arthritis verändert. Zusammengefasst wird dieses Projekt die Bedeutung von IL-1 in der TNF- vermittelten, erosiven Gelenkerkrankung ermitteln und daher zukünftige Konzepte zur Behandlung der RA, wie Kombinationstherapien, beeinflussen.