Entwicklung einer oralen Mimotop-Vakzine gegen Her-2/neu überexprimierende Tumoren

Diese Projekt basiert auf zwei wichtigen Erkenntnissen unserer Arbeitsgruppe auf dem Gebiet der Allergie sowie Tumor-Immunologie innerhalb der letzten Jahre: 1.) Epitop ähnliche Strukturen (Mimotope) können aus Phagen- Peptidbanken generiert werden und für aktive Immunisierungen und die Induktion einer Epitop-spezifischen Immunantwort eingesetzt werden. Dies bedeutet einen Fortschritt in der Allergologie sowie Tumorimmunologie, wo entweder Allergen-blockierende, bzw. Tumorwachstums-inhibierende Antikörper gezielt induziert werden können. 2.) Proteinfütterungen in oralen Immunisierungen von Balb/c Mäusen führen zu einer IgE Antikörper- Produktion, wenn die Fütterungen unter hypoaziden Bedingungen vorgenommen werden, wie unter der Verwendung von antiaziden Medikationen wie Sucralfat, H2-Rezeptorblocker oder Protonenpumpeninhibitoren. Dies resultiert in IgE-mediierter Nahrungsmittelallergie, wenn eigentlich harmlose Nahrungsproteine verfüttert werden. Unser Ziel ist es, diese Erkenntnisse zu verwerten, indem wir Tumorantigene unter hypoaziden Bedingungen verfüttern. Wir erwarten, dass hier ein vorteilhafter, tumorinhibierender Typ von IgE Antikörpern gebildet wird. Die Entwicklung einer oralen Mimotopvakzine würde die Lebensqualität von Krebspatienten zudem signifikant verbessern. Epitop-spezifische Immunisierungen mit Mimotopen kann, zumindest in der Maus, realisiert werden. Mimotope können mittels eines Antikörpers aus Phagen-Peptidbanken selektioniert werden. Werden Allergen-spezifische IgE Antikörper dazu verwendet, resultieren daraus Mimotope, die nach Immunisierung blockierende IgG Antikörper erzeugen. Als wir den in der Klinik für passive Immuntherapie angewandten Antikörper Trastuzumab (gerichtet gegen Her-2/neu, ein Mitglied der Epidermal growth factor Familie) für Selektionen verwendeten, wurden Mimotope generiert, die in der Lage waren einen Trastuzumab-Typ an IgG Antikörpern nach parenteraler Immunisierung der Tiere zu induzieren. Interessanterweise zeigten die aktiv induzierten Antikörper ähnliche biologische Eigenschaften wie der Originalantikörper selbst. Diese Mimotope könnten daher in der Zukunft für die aktive Immuntherapie von KrebspatientInnen Anwendung finden. Preliminäre Resultate zeigen, dass Fütterungen von Her-2/neu Mimotopen unter antaziden Bedingungen hohe Titer an IgE sowie IgG1 Antikörpern in Balb/c Mäusen induzieren. Es ist wahrscheinlich, dass die IgE Antwort eine attraktive Gruppe von Effektorzellen für die Tumorabwehr heranzieht: Mastzellen, Basophile und Eosinophile. Die Ziele diese Projektes sind daher, die biologischen Effekte einer oralen Mimotop-Immunisierung durch in vitro Tests (Histamin Release, Hautteste in Mäusen), sowie anti-Tumor Effekte in vivo in einem transgenen Mausmodell zu monitoren. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt werden direkt in klinische Forschung übertragbar sein.

Mimotope sind Peptide, welche die drei-dimensionale Oberflächenstrukturen eines Antigens imitieren und für aktive Immunisierung (Vakzinen) geeignet sind. Generell ist der Vorteil von Vakzinen, dass induzierte Antikörper kontinuierlich vorhanden sind, und auch komplette Selbst-Moleküle darstellen. Unsere vormals generierten HER-2 Mimotope imitieren exakt die Bindungsstelle des IgG Antikörpers Trastuzumab (Herceptin ), der heute für die Therapie von Brustkrebspatienten eingesetzt wird. Wenn oral aplliziert, induzieren diese Mimotope Antikörper in Mäusen, welche dieselbe anti-tumorale Aktivität hatten, wie der originale Trastuzumab (Riemer et al, Cancer Research 2007), allerding präferentiell vom IgE Isotyp. IgE Antikörper kennt man zumeist aus der Allergie, wo sie für krankmachende Überempfindlichkeit gegen harmlose Allergene verantwortlich sind. Sie interagieren mit einer Reihe von entzündlichen Effektorzellen, die IgE Rezeptoren haben. Die Erkenntnis aus unserer Studie, dass IgE daher eine Rolle gegen Krebs spielen könnte, eröffnete neue Möglichkeiten für unsere Forschung. In Konsequenz wurden zwei internationale allergoonkologische Symposien, die weltweit ersten überhaupt, in Wien 2007 und 2008 arrangiert. In der Folge wurde ein internationales Netzwerk gegründet, welches sich spezifisch mit diesem Sujet befasst. Dieses Konsortium verfasste gemeinsam einen Review (Jensen-Jarolim et al, Allergy 2008), und ein Buch über AllergoOnkologie wird 2009 erscheinen (Eds. M. Penichet & E. Jensen-Jarolim, Springer, 2009). Auf Forschungsebene wurde ein rekombinanter IgE Antikörper von exakt derselben Spezifität wie Trastuzumab für die passive Immuntherapie erschaffen, und zwar in einer fruchtbaren Kollaboration mit Prof. Hannah Gould, King`s College, London (Karagiannis et al, Cancer Immunol. Immunother. 2008). Wir konnten dessen in vitro-Effektivität in einem neu etablierten 3-color FACS Assay zeigen. Er stellte sich heraus, dass Trastuzumab- IgE ein höheres zytotoxisches und niedrigeres phagozytisches Potenzial als die IgG Variante, und daher komplementäre Eigenschaften innehat. Gleichermaßen konnten die Ergebnisse für eine IgE Variante von Cetuximab Antikörper gegen das Colonkrebs-Antigen EGFR gezeigt werden. Folglich untersuchen wir gerade mittels Tissue-Arrays innerhalb Kollaborationsstudien das Vorkommen natürlicher IgE Antikörper in Tumorgeweben. Zusammengefasst können wir sagen, dass die Ergebnisse unseres Projektes die ursprüngliche Arbeitshypothese bestätigt haben, nämlich dass IgE wirkungsvoll in der Immunüberwachung und -therapie von malignen Erkrankungen wirkt. Neuartige IgE-basierte Strategien wurden für die Krebstherapie entwickelt, und es konnte entsprechendes öffentliches Interesse für die Thematik geweckt werden.