Chronische Entzündung und kolorektales Karzinom

Darmkrebs ist eine Erkrankung, die nur langsam entsteht. Die meisten Tumore brauchen zumindest 20 Jahre von der Karzinogenexposition bis zur Diagnose. Bei Colitis ulcerosa, einer chronischen Dickdarmentzündung ohne bekannte Ursache, verläuft die Entstehung von Krebs mit erhöhter Rate und Geschwindigkeit. Grundvoraussetzung für die Entstehung von Darmkrebs ist, dass Zellen Millionen von DNA-Mutationen anhäufen. Die normale Mutationsrate reicht aber nicht aus, diese multiplen DNA-Läsionen in Krebszellen zu erklären. Veränderungen, welche die Mutationsrate erhöhen, sind daher essentiell für die Tumorentwicklung. Man hatte schon vor Jahrzehnten die Existenz eines solchen "Mutator Phänotyps" hypothetisiert. Gefunden wurde er erstmals bei Patienten mit Lynch-Syndrom (ein familiäres Krebssyndrom), bei welchem gehäuft Tumore mit multiplen Mutationen in repetitiven DNA-Sequenzen (sg. Mikrosatelliten Instabilität, MSI) gefunden werden. Ursache dafür sind Keimbahnschäden in DNA Reparatur Genen, dem s.g. "mismatch repair system". MSI ist die Folge einer Inaktivierung dieses DNA Reparatursystems, welches die Genauigkeit der DNA-Verdoppelung während der Zellteilung gewährleistet. Bei Colitis ulcerosa findet man MSI in abgeschwächter Form bereits in chronisch entzündeter Schleimhaut, was darauf schließen läßt, dass dort gehäuft Fehler bei der Zellteilung entstehen. Dies dürfte ein Schlüsselmechanismus für die frühe Entstehung von Colitis ulcerosa-assoziiertem Dickdarmkrebs sein. Die Ursache dessen ist unbekannt. In diesem Froschungsprojekt hypothetisieren wir, dass chronische Entzündung im Dickdarm ein Milieu schafft, welches einem "Mutator Phänotyp" gleich kommt. Wir wollen dieses Milieu in Zellkultur imitieren und mit einem eigens von uns entwickeltem Verfahren die Entstehung und Geschwindigkeit von DNA Mutationen messen. Dabei transferieren wir das klinische Problem ins Labor und könnten eventuell erstmals die Existenz dieses "Mutator Phänotyps" bei Colitis ulcerosa beweisen. Unser Modell wird ausserdem geeignet sein, spezifische Mechanismen der Krebsentstehung bei Colitis ulcerosa zu studieren. Insbesonders aber werden wir Medikamente oder natürliche Substanzen (z.B. Pflanzenextrakte oder Nahrungsbestandteile) auf deren Fähigkeit testen, die Genauigkeit der DNA-Verdoppelung während der Zellteilung zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Tests können in der Klinik angewendet werden, indem diese Substanzen in Zukunft zur Prävention von Dickdarmkrebs bei Colitis ulcerosa und eventuell auch von anderen entzündungs-assoziierten Krebsarten im Gastrointestinaltrakt (z.B. dem immer häufiger auftretenden Speiseröhrenkrebs) eingesetzt werden.

Darmkrebs ist eine Erkrankung, die nur langsam entsteht. Die meisten Tumore brauchen zumindest 20 Jahre von der Karzinogenexposition bis zur Diagnose. Bei Colitis ulcerosa, einer chronischen Dickdarmentzündung ohne bekannte Ursache, verläuft die Entstehung von Krebs mit erhöhter Rate und Geschwindigkeit. Grundvoraussetzung für die Entstehung von Darmkrebs ist, dass Zellen Millionen von DNA-Mutationen anhäufen. Die normale Mutationsrate reicht aber nicht aus, diese multiplen DNA-Läsionen in Krebszellen zu erklären. Veränderungen, welche die Mutationsrate erhöhen, sind daher essentiell für die Tumorentwicklung. Man hatte schon vor Jahrzehnten die Existenz eines solchen "Mutator Phänotyps" hypothetisiert. Gefunden wurde er erstmals bei Patienten mit Lynch-Syndrom (ein familiäres Krebssyndrom), bei welchem gehäuft Tumore mit multiplen Mutationen in repetitiven DNA-Sequenzen (sg. Mikrosatelliten Instabilität, MSI) gefunden werden. Ursache dafür sind Keimbahnschäden in DNA Reparatur Genen, dem s.g. "mismatch repair system". MSI ist die Folge einer Inaktivierung dieses DNA Reparatursystems, welches die Genauigkeit der DNA-Verdoppelung während der Zellteilung gewährleistet. Bei Colitis ulcerosa findet man MSI in abgeschwächter Form bereits in chronisch entzündeter Schleimhaut, was darauf schließen läßt, dass dort gehäuft Fehler bei der Zellteilung entstehen. Dies dürfte ein Schlüsselmechanismus für die frühe Entstehung von Colitis ulcerosa-assoziiertem Dickdarmkrebs sein. Die Ursache dessen ist unbekannt. In diesem Froschungsprojekt hypothetisieren wir, dass chronische Entzündung im Dickdarm ein Milieu schafft, welches einem "Mutator Phänotyp" gleich kommt. Wir wollen dieses Milieu in Zellkultur imitieren und mit einem eigens von uns entwickeltem Verfahren die Entstehung und Geschwindigkeit von DNA Mutationen messen. Dabei transferieren wir das klinische Problem ins Labor und könnten eventuell erstmals die Existenz dieses "Mutator Phänotyps" bei Colitis ulcerosa beweisen. Unser Modell wird ausserdem geeignet sein, spezifische Mechanismen der Krebsentstehung bei Colitis ulcerosa zu studieren. Insbesonders aber werden wir Medikamente oder natürliche Substanzen (z.B. Pflanzenextrakte oder Nahrungsbestandteile) auf deren Fähigkeit testen, die Genauigkeit der DNA-Verdoppelung während der Zellteilung zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Tests können in der Klinik angewendet werden, indem diese Substanzen in Zukunft zur Prävention von Dickdarmkrebs bei Colitis ulcerosa und eventuell auch von anderen entzündungs-assoziierten Krebsarten im Gastrointestinaltrakt (z.B. dem immer häufiger auftretenden Speiseröhrenkrebs) eingesetzt werden.