DC-T Zell Interaktion in CIA

Rheumatoide Arthritis (RA) repräsentiert eine immunologisch mediierte chronisch-entzündliche Gelenkserkrankung. Ausschlaggebend für den Beginn, jedoch auch das Fortschreiten der Erkrankung ist wahrscheinlich die Präsentation von Auto-Antigenen, wobei nur ein Teil dieser Autoantigene, unter ihnen Kollagen Typ II, derzeit bekannt ist. Zu den wichtigsten Zelln die derartige Autoantigene präsentieren, gehören dendritische Zellen (DC) da sie sowohl eine Rolle in der peripheren Toleranz als auch in der Initiierung von Autoimmunerkrankungen spielen dürften. Die genaue Abfolge der Präsentation von Autoantigenen ist in zeitlicher als auch in anatomischer Hinsicht jedoch speziell im Fall der RA noch relativ unbekannt; so zum Beispiel die Rolle von sekundär lymphoiden Organen vs. dem Synovialgewebe als Ort der Entzündung und Gewebsdestruktion. Ziel dieser Studie ist es daher Interaktionen von DC mit T Zellen in dem Maus Modell der Kollagen-induzierten Arthritis in vitro und in vivo zu untersuchen. Darauf basierend planen wir den versuchsweisen Einsatz neuer zellulärer Therapieverfahren, im speziellen die Verwendung von (CD4+CD25+) regulatorischen T Zellen und tolerisierenden unreifen DC. Für beide konnte bereits ein direkter Effekt auf Pathomechanismen entzünlicher Erkrankungen nachgewiesen werden sodaß wir neben allgemeinen Einsichten in die Pathomechanismen von Autoimunerkrankungen auch wichtige Erkenntnisse über neue, potentiell kurative Therapieansätze erwarten.

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung deren Auslösung und Aufrechterhaltung durch die Präsentation von Autoantigenen durch Antigen-präsentierende Zellen (antigen presenting cells; APC) an T Zellen verursacht wird. Ob diese für die Pathogenese wichtige Interaktion in sämtlichen sekundären lymphatischen Organen, in den Gelenks-ableitenden Lymphknoten oder im Entzündungsgewebe der betroffenen Gelenke selbst stattfindet war bisher nicht restlos geklärt. Ziel unserer Studie war es daher die Interaktion von APC, unter denen dendritische Zellen (dendritic cells; DC) den wichtigsten Vertreter darstellen, mit T Zellen zu untersuchen. Diese Untersuchungen wurden in einem Mausmodell der RA, der Kollagen induzierten Arthritis (collagen induced arthritis, CIA), durchgeführt. Durch die zweifache Immunisierung der Tiere mit Kollagen Typ II entwickelten die Tiere eine fortschreitende Arthritis die anhand von klinischen Parametern wie der Gelenkschwellung und einer Abnahme der Griffstärke dokumentiert wurde. Weiters entwickelten die Tiere Antikörpertiter gegen das immunisierende Kollagen deren Höhe mit der Intensität der Krankheitsausprägung korrelierten. 10 Wochen nach Krankheitsinduktion wurden die Tiere getötet und die Gelenks-ableitenden Lymphknoten (draining lymph node; drLN) im Vergleich zu nicht-Gelenks-assoziierten Lymphknoten(non-draining lymph node; non-drLN) in Tieren mit bestehender CIA und in einer Gruppe von Kontrolltieren (Ctrl) untersucht. Dabei zeigte sich dass es in den drLN zu einem signifikanten ca. 1.6-fachen Anstieg der absoluten Zellzahl im Vergleich zu non-drLN in CIA Tieren und im Vergleich zu drLN und non-drLN der Ctrl. Tiere kam. Dieser Anstieg konnte vor allem auf einen Anstieg des Anteils an B Zellen zurückgeführt werden. Diese wiesen darüber hinaus einen aktivierten Phänotyp auf und zeigten in histologischen Schnitten eine deutlich veränderte Verteilung die auf ein aktives Migrationsverhalten schließen lassen könnte. Entgegen unseren Erwartungen waren DC zwar ebenfalls in drLN der CIA erhöht, wiesen jedoch - und das im Gegensatz zu Monozyten - nicht den Phänotyp von aktivierten APC auf sondern setzten sich vor allem aus einer Subklasse von DC zusammen denen eine die Immunantwort eher unterdrückende Funktion zugeschrieben wird. Zusammenfassend konnte unsere Studie zeigen dass dem drLN in der Entstehung der CIA eine bedeutende Rolle zukommt. Insbesondere scheinen dabei B Zellen und Monozyten für die Antigenpräsentation eine wichtige Rolle zu spielen. Im Rahmen dieses Projektes wurden darüber hinaus bereits Techniken etabliert die parallel dazu ähnliche Untersuchungen im synovialen Entzündungsgewebes der Gelenke erlauben werden und in einer Fortsetzung des Projektes ihre Anwendung finden sollen.