Die Regulation der Fettgewebs-Triglyzerid-Lipase

Das weiße Fettgewebe repräsentiert den wichtigsten Energiespeicher in Säugetieren. Während des Fastens oder bei hohem Energieverbrauch werden freie Fettsäuren aus dem Triglyzeridspeicher in die Zirkulation entlassen und zur Energieproduktion verwendet. Die Freisetzung der Fettsäuren ist von der Aktivität lipolytischer Enzymen abhängig. Während der letzten 20 Jahre betrachtete man die "hormon-sensitive Lipase" (HSL) als das limitierende Enzym in der Triglyzerid-Mobilisierung. In Versuchen mit HSL-defizienten Mäusen stellte sich jedoch heraus, dass andere Enzyme zur Lipolyse beitragen müssen, da diese Mäuse ein normales Körpergewicht und kein vergrößertes Fettdepot hatten. Darüberhinaus behielt das HSL-defiziente Fettgewebe seine Fähigkeit Fettsäuren freizusetzen, sowohl unter basalen Bedingungen als auch bei Stimulation mit Isoproterenol. Kürzlich entdeckten wir eine neue Triglyzerid-Lipase die hauptsächlich im Fettgewebe exprimiert wird. Das Enzym wurde als "Fettgewebs Triglyzerid-Lipase" (ATGL) bezeichnet und katalysiert den ersten, geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Triglyzerid-Abbau, der zu einer Anhäufung von Diglyzeriden und Fettsäuren führt. Die Mobilisierung des Fettspeichers wird stark von Hormonen beeinflußt. Es wurden bereits ausführliche Studien durchgeführt, um die hormonellen Signale und molekularen Mechanismen zu untersuchen, die zur Aktivierung der HSL führen. Zur Zeit ist jedoch noch sehr wenig über die Regulation der ATGL bekannt. Das Ziel dieses Projektes ist es, die wichtigsten regulatorischen Mechanismen zu identifizieren, die die Aktivität der ATGL im Fettgewebe und in anderen Geweben steuern. Das Wissen um die Regulation dieser Lipase wird wesentlich zum Verständnis des lipolytischen Systems in Fettzellen und des Fettsäure-Stoffwechsels in Säugetieren beitragen. Darüberhinaus könnte die ATGL ein neues therapeutisches Ziel darstellen, um Lipid-assoziierte Krankheiten zu behandeln.

Die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe wird als Lipolyse bezeichnet. Dieser Prozess wird durch Hormone reguliert. Die Hemmung der Lipolyse oder deren Aktivierung hängt vom Stoffwechselzustand ab. In der postprandialen Phase wird die Lipolyse durch Insulin gehemmt und überschüssige Fettsäuren aus der Nahrung werden in Form von Triglyzeriden im Fettgewebe deponiert. Bei zusätzlichem Energiebedarf erfolgt eine hormonelle (ß-adrenerge) Stimulierung der Lipolyse, und Fettsäuren werden aus den Triglyzeridspeichern freigesetzt, um den Körper mit Energie zu versorgen. Eine Dysregulation des Stoffwechsels im Fettgewebe ist mit metabolischen Krankheiten assoziiert, wie z.B. Lipodystrophie, Fettleibigkeit, Typ 2 Diabetes und Metabolisches Syndrom. In den letzten 20 Jahren hat in den Industrieländern das Auftreten von Fettleibigkeit und durch Fettleibigkeit verursachter Krankheiten dramatisch zugenommen. Daher ist es äußerst wichtig, unser Verständnis für die molekularen Prozesse, die die Funktion des Fettgewebes kontrollieren, zu verbessern. Das vorliegende Projekt war auf die Untersuchung der Funktion und der Regulation der Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) fokussiert. Unsere Untersuchungen ergaben, dass ATGL-Aktivität essentiell für eine funktionierende hormonelle Aktivierung der Lipolyse ist. In Abwesenheit von ATGL ist dieser Prozess um ca. 70% erniedrigt. Dieses Enzym initiiert den Abbau von Triglyzeriden, indem es die erste Fettsäure vom Triglyzeridmolekül entfernt. Das entstehende Diazylglyzerin wird anschließend von der hormon-sensitiven Lipase (HSL) abgebaut. ATGL und HSL zusammen sind für mehr als 95% der lipolytischen Aktivität im Fettgewebe verantwortlich. Unsere wichtigste Entdeckung war, dass ATGL durch ein Protein aktiviert wird, welches als CGI-58 oder ABHD5 bezeichnet wird (comparative gene expression protein 58 oder a/ß hydrolase domain containing protein 5). Diese Beobachtung war die Basis zum Verständnis einer seltenen vererbten humanen Krankheit, die durch systemische Triglyzeridakkumulation gekennzeichnet ist. Diese Krankheit wird als Neutral Lipid Storage Disease (NLSD) bezeichnet und ist mit Mutationen im ATGL- oder im CGI-58-Gen assoziiert. Die Mutationen führen zu einer stark reduzierten ATGL-Aktivität und folglich zu einer Triglyzeridakkumulation in vielen Geweben von NLSD- Patienten.