Genidentifizierung für Joubert-Syndrom-Related Disorder

Das Joubert-Syndrom (JS) ist ein autosomal-rezessiv erbliches Fehlbildungs-Syndrom des ZNS, verbunden mit schwer beeinträchtigter psychomotorischer Entwicklung. Zahlreiche weitere Fehlbildungen sind im Zusammenhang mit JS beschrieben worden ("Joubert-Syndrom-related-Disorders", JSRD). Das Meckel-Gruber-Syndrom (MGS) überlappt ebenfalls mit dem Formenkreis der JSRD. Fünf Genorte für JS bzw. JSRD sind kartiert worden, und Mutationen im AHI1- bzw. im NPHP1-Gen wurden in 6 bzw. in 4 Familien mit JS beschrieben, drei Genorte für MGS sind beschrieben worden. Wir beschrieben das JS in Assoziation mit der morning-glory disk anomaly und zystisch-dysplastischen Nieren, also eine Form von JSRD, in einer großen konsanguinen Familie aus Tirol. Dieses Krankheitsbild wurde auch bei einem weiteren Patienten aus Tirol, sowie bei einer grossen kanadischen Hutterer-Familie beobachtet. Wir haben DNA-Proben der relevanten Familienmitglieder gesammelt und mittels "Homozygosity-Mapping" die bekannten Kandidatenloci in allen Familien ausgeschlossen. Im beantragten Projekt möchten wir das bei dem von uns beschriebenen Syndrom ursächlich veränderte Gen durch genomweites Homozygosity-Mapping identifizieren. Dazu sollen Proben von Familienmitgliedern mittels DNA- Chiptechnologie typisiert werden. Wir haben Simulationen solcher Kopplungsanalysen durchgeführt und konnten zeigen, dass unser Familienmaterial für dieses Vorhaben geeignet ist. Gene aus der Kandidatenregion werden auf DNA oder RNA-Ebene auf Mutationen analysiert werden. Wir werden weitere Patienten und Familien untersuchen, um die Kandidatenregion zu verkleinern und weitere Mutationen im betreffenden Gen zu finden. Die Identifizierung des Krankheitsgens wird der erste Schritt zum Verständnis des Pathomechanismus dieses komplexen Fehlbildungs-Syndrom sein. Ausserdem zeigte die Identifizierung des AHI1-Genes, welches bei einem Teil der JS-Patienten verändert ist, dass dieses Gen eine wichtige Rolle in der Evolution der Motorik des Menschen spielt. Daher kann die Identifizierung weiterer Gene bei JS und bei JSRD zum Verständnis von Aspekten spezifisch menschlicher Motorik beitragen.

Das Joubert-Syndrom (JS) ist ein autosomal-rezessiv erbliches Fehlbildungs-Syndrom des ZNS, verbunden mit schwer beeinträchtigter psychomotorischer Entwicklung. Zahlreiche weitere Fehlbildungen sind im Zusammenhang mit JS beschrieben worden ("Joubert-Syndrom-related-Disorders", JSRD). Das Meckel-Gruber-Syndrom (MGS) überlappt ebenfalls mit dem Formenkreis der JSRD. Fünf Genorte für JS bzw. JSRD sind kartiert worden, und Mutationen im AHI1- bzw. im NPHP1-Gen wurden in 6 bzw. in 4 Familien mit JS beschrieben, drei Genorte für MGS sind beschrieben worden. Wir beschrieben das JS in Assoziation mit der morning-glory disk anomaly und zystisch-dysplastischen Nieren, also eine Form von JSRD, in einer großen konsanguinen Familie aus Tirol. Dieses Krankheitsbild wurde auch bei einem weiteren Patienten aus Tirol, sowie bei einer grossen kanadischen Hutterer-Familie beobachtet. Wir haben DNA-Proben der relevanten Familienmitglieder gesammelt und mittels "Homozygosity-Mapping" die bekannten Kandidatenloci in allen Familien ausgeschlossen. Im beantragten Projekt möchten wir das bei dem von uns beschriebenen Syndrom ursächlich veränderte Gen durch genomweites Homozygosity-Mapping identifizieren. Dazu sollen Proben von Familienmitgliedern mittels DNA- Chiptechnologie typisiert werden. Wir haben Simulationen solcher Kopplungsanalysen durchgeführt und konnten zeigen, dass unser Familienmaterial für dieses Vorhaben geeignet ist. Gene aus der Kandidatenregion werden auf DNA oder RNA-Ebene auf Mutationen analysiert werden. Wir werden weitere Patienten und Familien untersuchen, um die Kandidatenregion zu verkleinern und weitere Mutationen im betreffenden Gen zu finden. Die Identifizierung des Krankheitsgens wird der erste Schritt zum Verständnis des Pathomechanismus dieses komplexen Fehlbildungs-Syndrom sein. Ausserdem zeigte die Identifizierung des AHI1-Genes, welches bei einem Teil der JS-Patienten verändert ist, dass dieses Gen eine wichtige Rolle in der Evolution der Motorik des Menschen spielt. Daher kann die Identifizierung weiterer Gene bei JS und bei JSRD zum Verständnis von Aspekten spezifisch menschlicher Motorik beitragen.