HSPC038 - Expression und Funktion

HSPC038 ist ein Protein welches in CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen erstmals beschrieben wurde. Eine phylogenetische Analyse des Proteins zeigt, dass es während der Evolution höherer Organismen fast unverändert konserviert worden ist. Nx, das C. elegans Homolog von HSPC038, ist in einem Operon organisiert, welches zwei weitere Proteine - ICln und lpl-1 - enthält. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass HSPC038/Nx und ICln nicht nur in eine gemeinsame mRNA transkribiert werden, sondern auch funktionell auf Proteinebene miteinander interagieren. Faszinierenderweise scheint diese funktionelle Interaktion ebenfalls während der Evolution konserviert worden zu sein. Sowohl die starke evolutionäre Konservierung der HSPC038 Protein- und DNA- Sequenz als auch die Konservierung der funktionellen Interaktion von HSPC038 mit ICln sind ein deutlicher Hinweis auf eine wichtige physiologische Funktion von HSPC038 und des HSPC038/ICln-Moduls. Ein Ausschalten der HSPC038/Nx-Expression in C. elegans führt entsprechend zu langsamem Wachstum, und ein Ausschalten von ICln ist sowohl in Säugetieren als auch in C. elegans tödlich. Obwohl HSPC038 und das HSPC038/ICln-Modul offensichtlich von großer physiologischer Bedeutung sind, sind die Funktion und das Expressionsmuster von HSPC038 in Zellen und Organen höherer Organismen, ebenso wie die physiologische Bedeutung des HSPC038/ICln-Komplexes, weitestgehend unbekannt. Es ist daher das Ziel dieses Projektes, die Expression und Funktion von HSPC038, sowie die funktionelle Bedeutung des HSPC038/ICln-Moduls für die Physiologie von Säugerzellen zu untersuchen.

HSPC038 wurde zuerst als ein Protein, das in menschlichen CD34+ Stamm-/Progenitor-zellen (HSPC) entsteht, beschrieben und es wurde gezeigt, dass es in verschiedenen hämatopoetischen Zell-Linien unterschiedlich exprimiert wird. Die phylogenetische Analyse des HSPC038 Proteins zeigte eine starke evolutionäre Konservierung in Bilateria. Das C. elegans Homolog von HSPC038 - Nx benannt - liegt zusammen mit dem C. elegans Homolog von ICIn, einem multifunktionalen Protein, das als Ionen-Kanal und als ein Scavenger von Splicing Faktoren dienen kann, in einem Operon. Höchst interessant ist, dass gezeigt werden konnte, dass in C. elegans, HSPC038/Nx und ICIn nicht nur von einer gemeinsamen PREmRNA codiert werden, sondern sich in ihrer Funktionsweise auch gegenseitig beeinflussen. Es ist faszinierend, dass die Interaktion zwischen HSPC038/Nx und ICIn, die in C. elegans beobachtet wurde, auch in menschlichen Zellen erhalten bleibt, was stark vermuten lässt, dass die Rolle des HSPC038-ICIn Moduls von grösster physiologischer Wichtigkeit ist. Die Feststellung, dass die Herunter-Regulierung von HSPC038/Nx in C. elegans durch RNAi zur Wachstumsverzögerung führt und der Knock-Out von ICIn in C. elegans sowie auch in Säugetier-Zellen tödlich ist, geht mit dieser Beobachtung einher. Obwohl HSPC038 und die HSPC038-ICIn Module offensichtlich von hoher physiologischer Bedeutung sind, ist die physiologische Rolle von HSPC038 und des HSPC038-ICIn-Modules im wesentlichen unbekannt. Es war daher das Ziel der Studie, das Entstehungs-Profil und die Funktion von HSPC038 sowie die funktionelle Bedeutung der konservierten HSPC038-ICIn Wechselwirkung in Säugetierzellen zu beschreiben. Dies ist im vorliegenden Projekt gelungen und die Ergebnisse wurden in sechs Originalarbeiten in Journalen wie PNAS, JBC etc. publiziert.