Kernrezeptoren als therapeutische Targets bei Cholestase

Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung neuer Therapiestrategien für cholestatische Lebererkrankungen, welche auf der Stimulation alternativer Gallensäuren-Transport- und Entgiftungs-Systeme in Leber und Niere mittels Kernrezeptor (PXR, CAR and VDR)-Agonisten basieren. Es soll untersucht werden, ob dieser therapeutische Zugang zu einer Verbesserung der Cholestase-induzierten Leberschädigung führt. Diese Fragestellungen werden sowohl in vivo (Mausmodelle für Cholestase, Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen wie der primär biliären Leberzirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis) als auch in vitro (primäre Hepatozytenkulturen) durch die Verabreichung etablierter und spezifischer Kernrezeptor-Liganden und der Analyse ihrer Effekte auf die Leberzellschädigung, biliäre Fibrose, sowie auf die Expression und Funktion der für die Entgiftung und Elimination von Gallensäuren verantwortlichen Genprodukte untersucht. PXR, CAR and VDR wurden als therapeutische Targets ausgewählt, da bisher vorliegende Ergebnisse und Daten in der Literatur darauf hinweisen, dass diese Kernrezeptoren Gene regulieren, welche an der Entgiftung und Elmination potentiell hepatotoxischer Gallensäuren beteiligt sein könnten. Das therapeutische Targeting der Kernrezeptoren PXR, CAR und VDR stellt einen neuen Ansatz für die Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen dar, zumal sich bisherige Therapieansätze auf den "klassischen" nukleären Gallensäurenrezeptor FXR beschränkt haben. Dieses Projekt versucht eine Verbindung zwischen den Forschungsgebieten des hepatobiliären Transportes/Cholestase und der Leberschädigung/biliären Fibrose herzustellen. Die Fibrose stellt die prognostisch wichtigste Folge der Cholestase dar. Der kombinierte experimentelle Ansatz in Tiermodellen der Cholestase und Untersuchungen im humanen Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen sollte wesentliche mechanistische Einblicke in die therapeutische Transporter-Regulation über Spezies-Grenzen hinweg erlauben. Die derzeitige pharmakologische Therapie cholestatischer Leberekrankungen ist nur wenig zufriedenstellend. Die Ergebnisse dieses Projektes sollten wichtige Implikationen für die Entwicklung effektiverer Therapieformen für die Cholestase haben. Aufgrund der Untersuchungen im humanen Gewebe sind klinisch relevante therapeutische Implikationen zu erwarten. Weiters sind Auswirkungen auf andere Fachgebiete über das der Hepatologie hinaus (z.B. Atherosklerose, Colon-Carcinom, Chemotherapieresistenz) möglich, zumal die untersuchten Kernrezeptoren und die von ihnen regulierten Transport- und Enzymsysteme für die Cholesterin-Homöostase, die Entgiftung potentiell cancerogener Gallensäuren im Darm und den Medikamenten Metabolismus von Bedeutung sein könnten.

Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung neuer Therapiestrategien für cholestatische Lebererkrankungen, welche auf der Stimulation alternativer Gallensäuren-Transport- und Entgiftungs-Systeme in Leber und Niere mittels Kernrezeptor (PXR, CAR and VDR)-Agonisten basieren. Es soll untersucht werden, ob dieser therapeutische Zugang zu einer Verbesserung der Cholestase-induzierten Leberschädigung führt. Diese Fragestellungen werden sowohl in vivo (Mausmodelle für Cholestase, Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen wie der primär biliären Leberzirrhose und primär sklerosierenden Cholangitis) als auch in vitro (primäre Hepatozytenkulturen) durch die Verabreichung etablierter und spezifischer Kernrezeptor-Liganden und der Analyse ihrer Effekte auf die Leberzellschädigung, biliäre Fibrose, sowie auf die Expression und Funktion der für die Entgiftung und Elimination von Gallensäuren verantwortlichen Genprodukte untersucht. PXR, CAR and VDR wurden als therapeutische Targets ausgewählt, da bisher vorliegende Ergebnisse und Daten in der Literatur darauf hinweisen, dass diese Kernrezeptoren Gene regulieren, welche an der Entgiftung und Elmination potentiell hepatotoxischer Gallensäuren beteiligt sein könnten. Das therapeutische Targeting der Kernrezeptoren PXR, CAR und VDR stellt einen neuen Ansatz für die Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen dar, zumal sich bisherige Therapieansätze auf den "klassischen" nukleären Gallensäurenrezeptor FXR beschränkt haben. Dieses Projekt versucht eine Verbindung zwischen den Forschungsgebieten des hepatobiliären Transportes/Cholestase und der Leberschädigung/biliären Fibrose herzustellen. Die Fibrose stellt die prognostisch wichtigste Folge der Cholestase dar. Der kombinierte experimentelle Ansatz in Tiermodellen der Cholestase und Untersuchungen im humanen Lebergewebe von Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen sollte wesentliche mechanistische Einblicke in die therapeutische Transporter-Regulation über Spezies-Grenzen hinweg erlauben. Die derzeitige pharmakologische Therapie cholestatischer Leberekrankungen ist nur wenig zufriedenstellend. Die Ergebnisse dieses Projektes sollten wichtige Implikationen für die Entwicklung effektiverer Therapieformen für die Cholestase haben. Aufgrund der Untersuchungen im humanen Gewebe sind klinisch relevante therapeutische Implikationen zu erwarten. Weiters sind Auswirkungen auf andere Fachgebiete über das der Hepatologie hinaus (z.B. Atherosklerose, Colon-Carcinom, Chemotherapieresistenz) möglich, zumal die untersuchten Kernrezeptoren und die von ihnen regulierten Transport- und Enzymsysteme für die Cholesterin-Homöostase, die Entgiftung potentiell cancerogener Gallensäuren im Darm und den Medikamenten Metabolismus von Bedeutung sein könnten.