Die molekulare Basis der Amphetaminwirkung

Die Familie der Neurotransmitter:Natrium Symporter (NSS) teilen viele strukturelle und funktionelle Eigenschaften. Ihre wichtigste physiologische Aufgabe besteht in der Wiederaufnahme von Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt, um deren Wirkung auf prä- und post-synaptische Rezeptoren zu beenden. Zu der Familie der NSS zählen auch die Monoamintransporter, die wiederum den Dopamin- sowie den Serotonin-Transporter beinhalten. Die Monoamintransporter stellen die Zielstrukturen für klinisch wichtige Antidepressiva und mißbräuchlich verwendete Substanzen da. Zu letzteren zählen die Amphetamine und ihre Derivate wie z.B. "Ecstasy" (Methylendioxi-metamphetamine, MDMA) oder "Speed" (D-Amphetamin). Diese Substanzgruppe erzielt ihre Wirkung durch einen Umkehrmechanismus der Transportrichtung und erhöht dadurch die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt. Die molekularen Grundlagen dieses Vorganges sind trotz intensiver Bemühungen immer noch unklar. Bislang wurde festgestellt und gilt als gesichert, dass (i) ein durch Amphetamine ausgelöster, einwärts-gerichteter Na+ -Strom und eine daraus resultierende Membrandepolarisation Voraussetzungen für Transporter-mediierten Efflux darstellen; (ii) bestimmte Aminosäuren bilden die Transportpfade für Einwärts- wie Auswärtstransport in einem solchen Transporter; (iii) die homo-oligomere Quartärstruktur der Transporter ist eine Voraussetzung für Transporter-mediierten Efflux. Ausgehend von den vorangehenden drei Feststellungen verfolgen wir in unserer Arbeitshypothese 1. die Identifikation der bestimmenden Ionen für Efflux. 2. die Identifikation der Aminosäuren, die für Efflux maßgeblich sind. 3. den Nachweis, dass Oligomerisierung eine Voraussetzung für Ionenfluss darstellt und daher auch für Efflux. Daher kann als primäres Ziel, das in vorliegendem Projekt verfolgt wird, die Erweiterung unseres Wissens über kurzfristige und langfristige Effekte, die durch Amphetamine hervorgerufen werden, formuliert werden. Wir erwarten uns, dass diese Untersuchungen Auswirkungen auf die Prävention und die Behandlung von Substanzmissbrauch-assoziierten Erkrankungen mit sich bringen werden.

Die Familie der Neurotransmitter:Natrium Symporter (NSS) teilen viele strukturelle und funktionelle Eigenschaften. Ihre wichtigste physiologische Aufgabe besteht in der Wiederaufnahme von Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt, um deren Wirkung auf prä- und post-synaptische Rezeptoren zu beenden. Zu der Familie der NSS zählen auch die Monoamintransporter, die wiederum den Dopamin- sowie den Serotonin-Transporter beinhalten. Die Monoamintransporter stellen die Zielstrukturen für klinisch wichtige Antidepressiva und mißbräuchlich verwendete Substanzen da. Zu letzteren zählen die Amphetamine und ihre Derivate wie z.B. "Ecstasy" (Methylendioxi-metamphetamine, MDMA) oder "Speed" (D-Amphetamin). Diese Substanzgruppe erzielt ihre Wirkung durch einen Umkehrmechanismus der Transportrichtung und erhöht dadurch die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt. Die molekularen Grundlagen dieses Vorganges sind trotz intensiver Bemühungen immer noch unklar. Bislang wurde festgestellt und gilt als gesichert, dass: (i) ein durch Amphetamine ausgelöster, einwärts-gerichteter Na+-Strom und eine daraus resultierende Membrandepolarisation Voraussetzungen für Transporter-mediierten Efflux darstellen; (ii) bestimmte Aminosäuren bilden die Transportpfade für Einwärts- wie Auswärtstransport in einem solchen Transporter; (iii) die homo-oligomere Quartärstruktur der Transporter ist eine Voraussetzung für Transporter-mediierten Efflux. Ausgehend von den vorangehenden drei Feststellungen verfolgen wir in unserer Arbeitshypothese. 1. die Identifikation der bestimmenden Ionen für Efflux. 2. die Identifikation der Aminosäuren, die für Efflux maßgeblich sind. 3. den Nachweis, dass Oligomerisierung eine Voraussetzung für Ionenfluss darstellt und daher auch für Efflux. Daher kann als primäres Ziel, das in vorliegendem Projekt verfolgt wird, die Erweiterung unseres Wissens über kurzfristige und langfristige Effekte, die durch Amphetamine hervorgerufen werden, formuliert werden. Wir erwarten uns, dass diese Untersuchungen Auswirkungen auf die Prävention und die Behandlung von Substanzmissbrauch-assoziierten Erkrankungen mit sich bringen werden.