Kontrolle von Entzündungsprozessen durch CD222

Die Fähigkeit von Immunzellen in Gewebe einzuwandern ist beim Entzündungsprozess, dem Hauptverteidigungsmechanismus des Immunsystems des menschlichen Körpers gegen Krankheitserreger, von enormer physiologischer Bedeutung. Hingegen ist unkontrollierte Zellwanderung ein Kennzeichen von pathologischen Entzündungen bei Autoimmunerkrankungen und Allergien. Zellmigration ist eine diffizile Abfolge von Prozessen, wie perizelluläre Proteolyse, Zelladhäsion, Signaltransduktion und Chemotaxis. Obwohl beträchtliche Kenntnisse über die Initiierung und Aktivierung dieser Prozesse zur Verfügung stehen, ist wenig bekannt, welche Moleküle für deren Hemmung bzw. Eindämmung verantwortlich sind. Deshalb setzen wir uns für dieses Projekt das Ziel, Moleküle und Signalwege zu entdecken, die negativ regulatorische Funktion in der Zellmigration ausüben. Das Endziel dieser Studien ist Zielstrukturen zu definieren, um Zellmigration bei fälschlicher Aktivierung pharmakologisch kontrollieren zu können. In erster Linie wollen wir uns mit dem Mannose-6-Phosphat Rezeptor, auch genannt CD222 Moleküle, beschäftigen, weil unsere bisherigen Ergebnisse eindeutig auf eine negativ regulatorischen Funktion in der Zellmigration hinweisen. Dazu wollen wir 1. die molekularen Mechanismen dieser negativen Regulatorfunktion von CD222 im Detail untersuchen: dies werden wir durch An- bzw. durch Abschalten des Moleküls über neueste Transfektionstechniken als auch über neuartige mikroskopische und biochemische Analysen erreichen. Der zweite Schwerpunkt des Projektes ist, CD222 als pharmakologische Zielstruktur zu prüfen, um die Wanderung von Immunzellen zu beeinflussen. Wir haben bereits Peptide entdeckt, die sich von CD222 ableiten, die Zellmigration blockieren können. Zusammenfassend wollen wir mit diesem Projekt neue Erkenntnisse gewinnen, welche für die Entwicklung neuer Therapien im Bereich von Erkrankungen, die mit einer gestörten Zellmigration einhergehen (wie chronische, allergische und autoimmune Erkrankungen), von Nutzen sein können.

Das Projekt mit dem Titel `Regulatorische Funktionen des Mannose 6-Phosphats/Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 2 Rezeptors (M6P/IGF2R, CD222) in Entzündungsprozessen` (P19014), möchte die spezifische Rolle des M6P/IGF2R in Zellmigration, Aktivierung des latenten transformierenden Wachstumsfaktor beta und Angiogenese charakterisieren. Im Rahmen des Projekts haben wir bereits den Mechanismus, wie M6P/IGF2R seine Tumor Suppressive Aktivität ausübt, aufgedeckt. Im Detail haben wir entdeckt, dass M6P/IGF2R die Zellinvasion über Regulation der alpha-V Integrin Expression und über Beschleunigung der Spaltung des Urokinase-typ Plasminogen Aktivierungsrezeptors (uPAR) kontrolliert, was zum Verlust der uPA/Vitronektin/Integrin- Bindungsstelle auf migrierenden Zellen führt. Zusätzlich haben wir herausgefunden, dass der Tumor Nekrosefaktor alpha Konvertase (TACE, ADAM-17) die Freisetzung der M6P/IGF2R Ektodomäne mediiert, was wiederum Plg von der Bindung an die Zelloberfläche hindert, und dadurch Plg Aktivierung inhibiert. Darüber hinaus haben wir ein Peptid identifiziert, das aus der Plg-Bindungsstelle von M6P/IGF2R stammt, welches sM6P/IGF2R in der Inhibierung der Plg Aktivierung mimt und Angiogenese und Krebszellinvasion blockiert. Schlussendlich, identifizierten wir verschiedene neue Liganden von M6P/IGF2R, welche alle essentiell in der Regulierung der Immunantwort involviert sind. Zusammenfassend trug unsere Arbeit bedeutsam zum Wissen der Regulationsmechanismen im Zusammenhang mit M6P/IGF2R bei.