Hyperhomocysteinämie und vaskuläre Demenz

Die Alzheimersche Erkrankung und vaskuläre Demenz sind die beiden häufigsten Erkrankungen für ältere Menschen über 65 Jahre. Kürzlich wurde vermutet, dass die Alzheimersche Erkrankung und die vaskuläre Demenz ähnliche Risikofaktoren haben und dass cerebrovaskuläre Schäden ein gemeinsamer Ursprung sein könnten. Das Ziel dieses Projektes ist es, ein in vitro Modell für die vaskuläre Demenz zu entwickeln und mechanistische Effekte in verschiedenen in vitro Modellen (Gehirnkapillarendothelzellen, Bluthirnschranke, organotypische Gehirnschnittkulturen) zu studieren. Dazu wollen wir die Hyperhomocysteinämie verwenden, die cerebrovaskuläre Schäden verursacht, einher-gehend mit einer Verschlechterung der Erinnerung und Wahrnehmung. Homocystein ist eine Aminosäure, die eine wichtige Rolle im Metabolismus der Zellen spielt und (1) direkte neurotoxische Eigenschaften hat, (2) das cerebrovaskuläre System schädigt und (3) metabolische Dysfunktionen induziert. Vier Subprojekte sollen von zwei MD/PhD Studenten verfolgt werden. Student 1 soll in vivo Experimente durchführen und (1) den Effekt von Hyperhomocysteinämie auf cholinerge Nervenzellen des Nucleus basalis von Meynert untersuchen, (2) die Schädigung des cerebrovaskulären Systems darstellen und (3) die Verschlechterung der Erinnerung/Wahrnehmung bestimmen, sowie die hypothetische Umwandlung in eine "Alzheimer-ähnliche" Pathologie beschreiben. Student 2 soll in vitro Experimente durchführen und dabei (1) die Effekte von Homocysteinämie auf cholinerge Nervenzellen in organotypischen Gehirnschnitten untersuchen, (2) den Schaden der Gehirnkapillarendothelzellen und der Bluthirnschranke beschreiben und (3) modulatorische Effekte der Entzündung, des oxidativen Stress und der Glutamat-induzierten Toxizität darstellen. Zusammenfassend, soll dieses Projekt (1) neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Hyperhomocysteinämie bringen, (2) ein physiologisches in vivo Rattenmodell der vaskulären Demenz charakterisieren und (3) die mögliche Umwandlung in eine "Alzheimer-ähnliche" Pathologie studieren. Ein derartiges Modell würde es in Zukunft erlauben, biochemische Parameter zu identifizieren, die für die Diagnose der vaskulären Demenz beim Menschen wichtig sind.

Die Alzheimer`sche Erkrankung ist eine schwere chronische neurodegenerative Störung des Gehirns, charakterisiert durch typische Ablagerungen eines kleinen Peptids (beta-Amyloid), neuronalen Einschlüssen eines Eiweisses (Tau- Tangles), Entzündungen im Gehirn, Nervenzelltod und Verlust des Botenstoffes Azetylcholin, sowie Schädigungen der Gehirnkapillaren. Die Gründe für die Alzheimerdemenz sind noch nicht geklärt, jedoch ist der Hauptrisikofaktor hohes Alter (>60 Jahre), da nur weniger als 2,5% von Alzheimerdemenz genetisch bedingt ist. Epidemiologische Studien zeigen, dass bestimmte Faktoren die Alzheimerdemenz begünstigen, wie Atheriosklerose, Diabetes, Homocystein, Bluthochdruck oder Cholesterol, also Faktoren, die auch vaskuläre Risikofaktoren sind. Daher stellt sich die Frage: Ist die Alzheimerdemenz eine vaskuläre Erkrankung? In dem vorliegenden Projekt wollen wir die Frage stellen, ob Ratten, die chronisch für lange Zeit (5 oder 15 Monate) mit Homocystein (Hyperhomocysteinämie) oder Cholesterol (Hypercholesterolämie) gefüttert werden, eine Alzheimer- ähnliche Pathologie aufweisen. Unsere Experimente zeigen, dass Homocysteingabe für kurze Zeit (5 Monate) zu einer Verschlechterung der Lernleistung und zu einer Reduktion des Botenstoffes Azetylcholin führt, aber dass Ratten, die Homocystein für lange Zeit (15 Monate) einnehmen, den Verlust der cholinergen Aktivität wieder kompensieren, aber im Langzeitlernen deutlich schlechter sind. Ratten, die für 5 Monate Cholesterol zu sich nehmen, zeigen ein deutlich schlechteres Lernverhalten und massive Entzündungsreaktionen im Gehirn, einhergehend mit dem Verlust des Botenstoffes Azetylcholin. Interessanterweise weisen beiden Krankheitsmodelle massive Mikroblutungen im Gehirn auf. Unsere Daten zeigen, dass Hypercholesterolämie eine "Alzheimer-ähnliche Pathologie" aufweist. Es kommt zu Mikroblutungen im Gehirn, und es ist anzunehmen, dass diese Mikroblutungen bei der Entwicklung einer Demenz eine wichtige Rolle einnehmen. So kann man sich vorstellen, dass Schädigungen des vaskulären Systems über Jahrzehnte zur Entwicklung einer Alzheimerdemenz im hohen Alter beitragen. Wir interessieren uns nun in weiteren Versuchen, ob die Kombination von Cholesterol mit Homocystein oder auch mit Alkohol den Effekt noch verstärkt. Therapeutisch kann dies bedeuten, dass die Veränderung des Lebensstils (Blutdruck, Essen, Bewegung) maßgeblich zur Verbesserung des Gedächtnisses beitragen wird und die Entwicklung einer Demenz verzögern kann.