Plastizität in der Epilepsie

Die Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form fokaler Epilepsien. Sie hat eine Prävalenz von etwa 0,4 %. Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf die Pharmakotherapie gut an. Therapieresistente Patienten haben, bei strenger Indikationsstellung, die Option eines neurochirurgischen Eingriffes, bei dem der epileptische Herd, meist der Hippocampus und die Mandelkerne, (einseitig) entfernt wird. Die TLE ist durch schwere neurodegenerative Schädigungen im Bereich des Schläfenlappens gekennzeichnet. Tiermodelle der TLE reflektieren ausgezeichnet neuropathologische und klinische Aspekte der Erkrankung. Sie basieren auf der anfänglichen Einleitung eines Status epilepticus in Ratten. Wie beim Menschen, entwickeln sich auch in den Versuchstieren nach einer Latenzphase spontane epileptische Anfälle. In diesen Tiermodellen und in neurochirurgisch entfernten Gewebe von TLE Patienten konnte eine Vielzahl morphologischer und neurochemischer Veränderungen gefunden werden, die zur Entwicklung der Epilepsie, aber auch zu endogenen schützenden Mechanismen beitragen können. Das vorliegende Projekt beschäftigt sich mit zwei Aspekten, 1) der Rolle des GABA-ergen Systems in der TLE, und 2) mit TLE-assoziierten morphologischen Veränderungen im Subiculum, der wichtigsten "Output"-Region des Hippocampus. Die Studien werden Untersuchungen in einem Tiermodell der TLE und an Hippocampusgewebe von TLE-Patienten umfassen. Die Studien zum GABA-ergen System bauen auf früheren Untersuchungen unserer und anderer Gruppen auf. Es soll untersucht werden, ob auch in TLE-Patienten bestimmte glutamaterge Neurone (Körnerzellen) den Transmitter GABA synthetisieren können, ähnlich wie wir das für epileptische Ratten zeigen konnten. Die wichtige Implikation dieses Befundes wäre, dass diese für die Epileptogenese entscheidenden Bahnen, neben ihren erregenden Eigenschaften, in der Epilepsie auch hemmende Funktionen übernehmen können. Ferner sollen mit Hilfe von Immunhistochemie und in situ-Hybridisierung Neurone im menschlichen TLE-Hippocampus identifiziert werden, welche Adaptierungen in der Zusammensetzung der GABA A -Rezeptoren aus ihren Untereinheiten (insbesondere der Untereinheiten a2, a4, a5 and d) aufweisen. Hypothese dieser Untersuchungen ist, dass es zu einer Veränderung der Zusammensetzung von GABA A -Rezeptoren kommt, die eine wesentliche Rolle für Pathomechanismen der Epilepsie, insbesondere der Medikamentenresistenz haben könnten. Der zweite Projektteil ist mit dem ersten eng verbunden. Es werden morphologische und neurochemische Veränderungen im Subiculum und parahippocampalen Regionen der Ratte und des Menschen untersucht. Das Subiculum ist die wichtigste "Output"-Region des Hippocampus. Während die meisten Bahnen des Hippocampus in der Epilepsie stark geschädigt werden oder gar verloren gehen, bleibt das Subiculum fast gänzlich erhalten. Unsere Hypothese ist, dass veränderte Verschaltungen innerhalb des Subiculums wesentlich zur Entwicklung der Epilepsie beitragen. Diese Untersuchungen werden anhand neurochemischer Marker für einzelne Nervenbahnen und mit Hilfe von Tracerstudien durchgeführt werden. Sie werden auch eine genaue Analyse der Expression der GABA A -Rezeptoruntereinheiten im Subiculum und parahippocampalen Regionen umfassen.

Die Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form fokaler Epilepsien. Sie hat eine Prävalenz von etwa 0,4 %. Etwa die Hälfte der Patienten spricht auf die Pharmakotherapie gut an. Therapieresistente Patienten haben, bei strenger Indikationsstellung, die Option eines neurochirurgischen Eingriffes, bei dem der epileptische Herd, meist der Hippocampus und die Mandelkerne, (einseitig) entfernt wird. Die TLE ist durch schwere neurodegenerative Schädigungen im Bereich des Schläfenlappens gekennzeichnet. Tiermodelle der TLE reflektieren ausgezeichnet neuropathologische und klinische Aspekte der Erkrankung. Sie basieren auf der anfänglichen Einleitung eines Status epilepticus in Ratten. Wie beim Menschen, entwickeln sich auch in den Versuchstieren nach einer Latenzphase spontane epileptische Anfälle. In diesen Tiermodellen und in neurochirurgisch entfernten Gewebe von TLE Patienten konnte eine Vielzahl morphologischer und neurochemischer Veränderungen gefunden werden, die zur Entwicklung der Epilepsie, aber auch zu endogenen schützenden Mechanismen beitragen können. Das vorliegende Projekt beschäftigt sich mit zwei Aspekten, 1) der Rolle des GABA-ergen Systems in der TLE, und 2) mit TLE-assoziierten morphologischen Veränderungen im Subiculum, der wichtigsten "Output"-Region des Hippocampus. Die Studien werden Untersuchungen in einem Tiermodell der TLE und an Hippocampusgewebe von TLE-Patienten umfassen. Die Studien zum GABA-ergen System bauen auf früheren Untersuchungen unserer und anderer Gruppen auf. Es soll untersucht werden, ob auch in TLE-Patienten bestimmte glutamaterge Neurone (Körnerzellen) den Transmitter GABA synthetisieren können, ähnlich wie wir das für epileptische Ratten zeigen konnten. Die wichtige Implikation dieses Befundes wäre, dass diese für die Epileptogenese entscheidenden Bahnen, neben ihren erregenden Eigenschaften, in der Epilepsie auch hemmende Funktionen übernehmen können. Ferner sollen mit Hilfe von Immunhistochemie und in situ-Hybridisierung Neurone im menschlichen TLE-Hippocampus identifiziert werden, welche Adaptierungen in der Zusammensetzung der GABA A -Rezeptoren aus ihren Untereinheiten (insbesondere der Untereinheiten a2, a4, a5 and d) aufweisen. Hypothese dieser Untersuchungen ist, dass es zu einer Veränderung der Zusammensetzung von GABA A -Rezeptoren kommt, die eine wesentliche Rolle für Pathomechanismen der Epilepsie, insbesondere der Medikamentenresistenz haben könnten. Der zweite Projektteil ist mit dem ersten eng verbunden. Es werden morphologische und neurochemische Veränderungen im Subiculum und parahippocampalen Regionen der Ratte und des Menschen untersucht. Das Subiculum ist die wichtigste "Output"-Region des Hippocampus. Während die meisten Bahnen des Hippocampus in der Epilepsie stark geschädigt werden oder gar verloren gehen, bleibt das Subiculum fast gänzlich erhalten. Unsere Hypothese ist, dass veränderte Verschaltungen innerhalb des Subiculums wesentlich zur Entwicklung der Epilepsie beitragen. Diese Untersuchungen werden anhand neurochemischer Marker für einzelne Nervenbahnen und mit Hilfe von Tracerstudien durchgeführt werden. Sie werden auch eine genaue Analyse der Expression der GABA A -Rezeptoruntereinheiten im Subiculum und parahippocampalen Regionen umfassen.