Immunität gegen HSP60 bei beginnender Atherosklerose

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind immer noch der Killer Nummer eins in der industrialisierten Welt. Die Atherosklerose ist die prominenteste Vertreterin dieser Erkrankungen mit den bekannten fatalen Konsequenzen, wie Schlaganfall, Herzinfarkt und mit dem Verschluss peripherer Gefäße. Es galt lange Zeit als Dogma, dass weißliche, kissenähnliche Veränderungen ("Fettstreifen" - fatty streaks) in der innersten Schicht von Arterien (Intima) das früheste Stadium im Rahmen der Entstehung der Atherosklerose darstellen. Wenn klassische Atherosklerose-Risikofaktoren weiter vorhanden sind, entwickeln sich die Fettstreifen schließlich zu komplizierten, fortgeschrittenen Veränderungen, den sogenannten atherosklerotischen Plaques. Während der letzten Jahrzehnte wurde indessen klar, dass die frühesten Stadien der Atherosklerose entzündlich-immunologischer Natur und durch eine Infiltration der Intima durch Zellen des Immunsystems charakterisiert sind. Es erhob sich deshalb die Frage, wogegen diese Immunzellen in der Arterienwand reagieren. Direkte Evidenz aus Tierexperimenten und indirekte Schlüsse, die aus Studien an menschlichen Patienten gezogen wurden, sprechen dafür, dass Antikörper und T- Zellen, die mit dem Stressprotein Hitzeschockprotein 60 (HSP60) reagieren, instrumentell bei der Entstehung der Atherosklerose beteiligt sind. Das stammesgeschichtlich hochkonservierte HSP60 Molekül zeigt einen hohen Grad an Sequenzhomologie zwischen Bakterien bis herauf zu den Säugetieren, inklusive des Menschen. HSP60 ist ein wichtiges Antigen aller Mikroorganismen, und alle Menschen besitzen daher eine schützende humorale und zelluläre Immunität gegen dieses Molekül. Körpereigenes HSP60 wird bei Zelluntergang freigesetzt, biochemisch verändert und vom Immunsystem in Form einer "physiologischen Immunreaktion" erkannt. Wenn die Arterien- auskleidenden, sogenannten Endothelzellen einem Stress in Form der Konfrontation mit klassischen Atherosklerose-Risikofaktoren, wie hohem Blutdruck, erhöhtem Serumcholesterin, Inhaltsstoffen von Zigarettenrauch, etc. ausgesetzt werden, exprimieren sie in ihrem Zytoplasma aber auch an der Zelloberfläche körpereigenes HSP60. Dieses oberflächliche HSP60 wirkt als Gefahrensignal, wird von der präexistenten Immunreaktion gegen mikrobielles HSP60 in Form einer sogenannten Kreuzreaktion oder der erwähnten präexistenten echten Autoimmunreaktion erkannt und führt zu der erwähnten zellulären Infiltration bzw. Ablagerung von anti-HSP60-Antikörpern in der Intima. Wir müssen also bei schlechter Behandlung unserer Arterien durch klassische Atherosklerose-Risiko(=Stress)-Faktoren für die an sich gute und sinnvolle Immunität gegen HSP60 durch frühe entzündliche Veränderungen der Arterien-Intima "bezahlen". Wir konnten in frühen Studien bereits zeigen, dass aus fortgeschrittenen, chirurgisch entfernten atherosklerotischen Plaques isolierte T- Zellen in weitaus stärkerem Ausmaß mit HSP60 reagieren als T-Zellen aus dem peripheren Blut der gleichen Patienten. Das vorliegende Projekt soll eine definitive Antwort auf die Frage geben, welche Rolle HSP60-reaktive T-Zellen im frühesten, klinisch noch nicht manifesten Stadium der Atherosklerose beim Menschen spielen. Es soll weiter untersucht werden, ob die in diesen frühen Läsionen vorhandenen T-Zellen eine besondere, in ihrer Spezifität eingeschränkte (restringierte) Population darstellen.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind immer noch der Killer Nummer eins in der industrialisierten Welt. Die Atherosklerose ist die prominenteste Vertreterin dieser Erkrankungen mit den bekannten fatalen Konsequenzen, wie Schlaganfall, Herzinfarkt und mit dem Verschluss peripherer Gefäße. Es galt lange Zeit als Dogma, dass weißliche, kissenähnliche Veränderungen ("Fettstreifen" - fatty streaks) in der innersten Schicht von Arterien (Intima) das früheste Stadium im Rahmen der Entstehung der Atherosklerose darstellen. Wenn klassische Atherosklerose-Risikofaktoren weiter vorhanden sind, entwickeln sich die Fettstreifen schließlich zu komplizierten, fortgeschrittenen Veränderungen, den sogenannten atherosklerotischen Plaques. Während der letzten Jahrzehnte wurde indessen klar, dass die frühesten Stadien der Atherosklerose entzündlich-immunologischer Natur und durch eine Infiltration der Intima durch Zellen des Immunsystems charakterisiert sind. Es erhob sich deshalb die Frage, wogegen diese Immunzellen in der Arterienwand reagieren. Direkte Evidenz aus Tierexperimenten und indirekte Schlüsse, die aus Studien an menschlichen Patienten gezogen wurden, sprechen dafür, dass Antikörper und T- Zellen, die mit dem Stressprotein Hitzeschockprotein 60 (HSP60) reagieren, instrumentell bei der Entstehung der Atherosklerose beteiligt sind. Das stammesgeschichtlich hochkonservierte HSP60 Molekül zeigt einen hohen Grad an Sequenzhomologie zwischen Bakterien bis herauf zu den Säugetieren, inklusive des Menschen. HSP60 ist ein wichtiges Antigen aller Mikroorganismen, und alle Menschen besitzen daher eine schützende humorale und zelluläre Immunität gegen dieses Molekül. Körpereigenes HSP60 wird bei Zelluntergang freigesetzt, biochemisch verändert und vom Immunsystem in Form einer "physiologischen Immunreaktion" erkannt. Wenn die Arterien-auskleidenden, sogenannten Endothelzellen einem Stress in Form der Konfrontation mit klassischen Atherosklerose-Risikofaktoren, wie hohem Blutdruck, erhöhtem Serumcholesterin, Inhaltsstoffen von Zigarettenrauch, etc. ausgesetzt werden, exprimieren sie in ihrem Zytoplasma aber auch an der Zelloberfläche körpereigenes HSP60. Dieses oberflächliche HSP60 wirkt als Gefahrensignal, wird von der präexistenten Immunreaktion gegen mikrobielles HSP60 in Form einer sogenannten Kreuzreaktion oder der erwähnten präexistenten echten Autoimmunreaktion erkannt und führt zu der erwähnten zellulären Infiltration bzw. Ablagerung von anti-HSP60-Antikörpern in der Intima. Wir müssen also bei schlechter Behandlung unserer Arterien durch klassische Atherosklerose-Risiko(=Stress)-Faktoren für die an sich gute und sinnvolle Immunität gegen HSP60 durch frühe entzündliche Veränderungen der Arterien-Intima "bezahlen". Wir konnten in frühen Studien bereits zeigen, dass aus fortgeschrittenen, chirurgisch entfernten atherosklerotischen Plaques isolierte T-Zellen in weitaus stärkerem Ausmaß mit HSP60 reagieren als T-Zellen aus dem peripheren Blut der gleichen Patienten. Das vorliegende Projekt soll eine definitive Antwort auf die Frage geben, welche Rolle HSP60-reaktive T-Zellen im frühesten, klinisch noch nicht manifesten Stadium der Atherosklerose beim Menschen spielen. Es soll weiter untersucht werden, ob die in diesen frühen Läsionen vorhandenen T-Zellen eine besondere, in ihrer Spezifität eingeschränkte (restringierte) Population darstellen.