Typ I Interferone und angeborene Immunität gegen Bakterien

Typ I Interferone (IFN-I) bilden eine Familie von Cytokinen, welche die immunmodulatorischen IFN-alpha uns IFN-beta beinhält. IFN-I werden gebildet wenn Zellen mit pathogenen Mikroorganismen konfrontiert sind und diese mit Hilfe von "pattern recognition" Rezeptoren (PRR) aufspüren. Eine Vielzahl von PRR erkennen mikrobielle Moleküle entweder an der Wirtszell-Oberfläche, in Endosomen, oder im Cytoplasma. Listeria monocytogenes ist ein Gram-positives, stäbchenförmiges Bakterium welches in Wirtszellen eindringt und sich dort vermehrt. Die intrazelluläre Vermehrung ist durch die Synthese listerieller Proteine wie dem Listeriolysin O möglich, welche die Disruption endo- oder phagocytischer Vesikel herbeiführen. Die Erkennung erfolgt mit PRR der Plasma- oder endosomalen Membran, oder des Cytoplasmas. In den meisten Wirtszell-Typen lösen letztere eine Signalkaskade aus, welche zur Expression der IFN-I Gene führt. In früheren Arbeiten konnten wir und andere Arbeitsgruppen am Beispiel der Maus zeigen, dass die IFN-I Produktion der durch Listerien infizierten Zellen für den Wirtsorganismus von Nachteil ist und ihn für einen lethalen Infektionsverlauf empfindlicher macht. Dies steht in deutlichem Gegensatz zu anderen, vor allem viralen Infektionen, wo die Bereitstellung von IFN-I eindeutig mit beschleunigter Heilung und einer erhöhten Überlebensrate korreliert ist. Eine Erklärung für die schädliche Wirkung ist das erhöhte Absterben von Effektorzellen des Immunsystems, wenn diese mit Listerien oder ihren Produkten konfrontiert werden. Das wesentliche Ziel dieses Antrags ist eine Erklärung dafür zu erarbeiten, warum IFN-I als eine Gruppe üblicherweise im Sinne des Wirtsorganismus agierender Cytokine im Falle der Listerieninfektion zu Bösewichtern wird. Hierzu schlagen wir Experimente vor, die zu einer Identifizierung der zur IFN-I Produktion in infizierten Mäusen notwendigen Zellen und Signale führen. Hierzu komplementäre Studien sollen den Zelltyp oder die Zelltyen identifizieren, die durch ihre Antwort auf IFN-I deren Effekt zum Nachteil des infizierten Organismus` hervorbringen. Die hierdurch erzielten Ergebnisse sind Voraussetzung dafür, dass eine Aussage darüber getroffen werden kann ob Synthese von, und Antwort auf IFN-I durch Zellen im direkten Kontakt geschehen, oder ob es sich um eine Fernwirkung handelt. Weiterhin werden sie erlauben zu ermitteln, ob die nachteilige IFN-I Wirkung ausschliesslich auf einer erhöhten Todesrate von Effektorzellen beruht. Zu einem grösseren Verständnis der Regulation der zellulären Antwort auf Listerien wollen wir durch die Identifizierung von durch Infektion induzierten micro RNAs (miRNAs) beitragen. Wir werden untersuchen, ob ein Teil der während Infektion gebildeten miRNAs durch IFN-I reguliert werden. Weiterhin wollen wir eine funktionelle Inaktivierung der identifizierten miRNAs bewirken, und deren Auswirkung auf den Infektionsverlauf nach Aufnahme von L. monocytogenes bestimmen. In iher Gesamtheit werden unsere Studien zu einem besseren Verständnis der angeborenen Immunantowrt auf Listerien als Beispiel eines nichtviralen intrazellulären Pathogenes beitragen. Sie werden Ursachen dafür hervorbringen, aus denen IFN-I den Verlauf eine Listerieninfektion negativ beeinflussen können.

Typ I Interferone (IFN-I) bilden eine Familie von Cytokinen, welche die immunmodulatorischen IFN-alpha uns IFN-beta beinhält. IFN-I werden gebildet wenn Zellen mit pathogenen Mikroorganismen konfrontiert sind und diese mit Hilfe von "pattern recognition" Rezeptoren (PRR) aufspüren. Eine Vielzahl von PRR erkennen mikrobielle Moleküle entweder an der Wirtszell-Oberfläche, in Endosomen, oder im Cytoplasma. Listeria monocytogenes ist ein Gram-positives, stäbchenförmiges Bakterium welches in Wirtszellen eindringt und sich dort vermehrt. Die intrazelluläre Vermehrung ist durch die Synthese listerieller Proteine wie dem Listeriolysin O möglich, welche die Disruption endo- oder phagocytischer Vesikel herbeiführen. Die Erkennung erfolgt mit PRR der Plasma- oder endosomalen Membran, oder des Cytoplasmas. In den meisten Wirtszell-Typen lösen letztere eine Signalkaskade aus, welche zur Expression der IFN-I Gene führt. In früheren Arbeiten konnten wir und andere Arbeitsgruppen am Beispiel der Maus zeigen, dass die IFN-I Produktion der durch Listerien infizierten Zellen für den Wirtsorganismus von Nachteil ist und ihn für einen lethalen Infektionsverlauf empfindlicher macht. Dies steht in deutlichem Gegensatz zu anderen, vor allem viralen Infektionen, wo die Bereitstellung von IFN-I eindeutig mit beschleunigter Heilung und einer erhöhten Überlebensrate korreliert ist. Eine Erklärung für die schädliche Wirkung ist das erhöhte Absterben von Effektorzellen des Immunsystems, wenn diese mit Listerien oder ihren Produkten konfrontiert werden. Das wesentliche Ziel dieses Antrags ist eine Erklärung dafür zu erarbeiten, warum IFN-I als eine Gruppe üblicherweise im Sinne des Wirtsorganismus agierender Cytokine im Falle der Listerieninfektion zu Bösewichtern wird. Hierzu schlagen wir Experimente vor, die zu einer Identifizierung der zur IFN-I Produktion in infizierten Mäusen notwendigen Zellen und Signale führen. Hierzu komplementäre Studien sollen den Zelltyp oder die Zelltyen identifizieren, die durch ihre Antwort auf IFN-I deren Effekt zum Nachteil des infizierten Organismus` hervorbringen. Die hierdurch erzielten Ergebnisse sind Voraussetzung dafür, dass eine Aussage darüber getroffen werden kann ob Synthese von, und Antwort auf IFN-I durch Zellen im direkten Kontakt geschehen, oder ob es sich um eine Fernwirkung handelt. Weiterhin werden sie erlauben zu ermitteln, ob die nachteilige IFN-I Wirkung ausschliesslich auf einer erhöhten Todesrate von Effektorzellen beruht. Zu einem grösseren Verständnis der Regulation der zellulären Antwort auf Listerien wollen wir durch die Identifizierung von durch Infektion induzierten micro RNAs (miRNAs) beitragen. Wir werden untersuchen, ob ein Teil der während Infektion gebildeten miRNAs durch IFN-I reguliert werden. Weiterhin wollen wir eine funktionelle Inaktivierung der identifizierten miRNAs bewirken, und deren Auswirkung auf den Infektionsverlauf nach Aufnahme von L. monocytogenes bestimmen. In iher Gesamtheit werden unsere Studien zu einem besseren Verständnis der angeborenen Immunantowrt auf Listerien als Beispiel eines nichtviralen intrazellulären Pathogenes beitragen. Sie werden Ursachen dafür hervorbringen, aus denen IFN-I den Verlauf eine Listerieninfektion negativ beeinflussen können.